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Projekt
Integrierte hochauflösende multi-omics und gezielte Ansätze bei Patienten mit IgAN
Antragstellerinnen / Antragsteller
Dr. Sikander Hayat; Professor Dr. Oliver Pabst; Dr. Claudia Seikrit
Fachliche Zuordnung
Nephrologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445703531
Die Immunglobulin-A-Nephropathie (IgAN) ist die weltweit häufigste glomeruläre Erkrankung. Die gängige Hypothese der IgAN-Pathophysiologie konzentriert sich auf ein „Four-Hit-Modell“, mit der Bildung von Galaktose-defizientem IgA1 (Gd-IgA) als ersten auslösenden “Hit”. Viele Fragen bleiben jedoch unbeantwortet, z.B. die Ursachen der Gd-IgA Bildung, die Rolle des intestinalen Immunsystems oder die pathophysiologischen Konsequenzen der renalen Gd-IgA Ablagerungen. Hieraus resultiert ein unvollständiges Verständnis der CKD-Progression in der IgAN und es fehlen Biomarker, um rechtzeitig Risikopatienten zu identifizieren und deren Therapie zu steuern. Wir haben zu klinischen Studien beigetragen, die auf eine Darm-Nieren-Achse bei IgAN hindeuten und Mechanismen der intestinalen IgA-Reaktionen beschrieben. Anhand von PBMC-Einzelzellsequenzierungen konnten wir starke transkriptionelle Veränderungen in Plasmazellen feststellen, wodurch deren Bedeutung für die IgAN-Pathogenese weiter gestützt wird. Weiter haben wir bioinformatische Methoden zur Untersuchung zellulärer Netzwerke und die Integration multimodaler Daten aus der Niere entwickelt. Wir stellen die Hypothese auf, dass der Übergang der IgAN zu einem progressiven Verlauf durch Veränderungen des mukosalen Immunsystems und der Plasmazell-funktionen bedingt ist. Wir werden unsere Expertise in klinischer Nephrologie und spezifisch IgAN (Seikrit), Bioinformatik (Hayat), mukosaler Immunologie und IgA-Biologie (Pabst) mit dem breiten methodischen Arsenal unseres Konsortiums kombinieren. In WP1 werden wir Biomaterial und Patientendaten sammeln, darunter auch Patienten, die mit Trf-Budesonid und Sparsentan behandelt werden. Die Zusammenarbeit innerhalb des Konsortiums wird hochauflösende Informationen über die Mikrovaskularisierung der Niere (mit P7) und die glomeruläre Filtrationskapazität liefern. WP2 wird molekulare Veränderungen und zelluläre Interaktionen in IgAN mit Hilfe von Einzelzell- und räumlich hochauflösenden –omics Techniken untersuchen (mit P2 und P4). In WP3 werden wir Eigenschaften der IgA-sezernierenden Plasmazellen definieren, wobei wir uns auf die Qualität und Quantität der IgA-Produktion, die Spezifität für die Darmmikrobiota und die Kontrolle der IgA-Sekretion konzentrieren. In WP4 werden wir computergestützte Methoden zur Integration von multi-omics-Daten, einschließlich Einzelzell- und räumlicher Transkriptomik (mit P2), Proteomik (mit P3), Pathomik und Bildgebung (mit P4 und P7), und klinischen Daten nutzen und weiterentwickeln, um die mögliche Beziehung zwischen Plasmazellveränderungen und IgAN besser zu verstehen, molekulare Signaturen der CKD-Progression zu identifizieren und potenziell Biomarker für die Patientenstratifizierung zu identifizieren. Zusammenfassend wird P8 zu neuen Erkenntnissen über die Pathophysiologie der Darm-Nieren-Achse, der Plasmazellen und letztlich der CKD-Progression bei IgAN-Patienten beitragen.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
