Erlangen eines prädiktiven und deterministischen Verständnisses transmitotischer Zellschicksale während der TRAIL-induzierten Zelltodsignalgebung

• Antragsteller: Professor Dr. Markus Morrison
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 459777805

Ein Gleichgewicht zwischen Zellproliferation und Zelltod ist von fundamentaler Wichtigkeit für viele physiologische Prozesse, und Störungen dieses Gleichgewichts tragen zur Entwicklung und zum Fortschreiten von Krebserkrankungen bei. Programmierte Zelltodprozesse wie die Apoptose können durch Liganden, die an Todesrezeptoren auf Zelloberflächen binden, induziert werden. Wir konnten zeigen, dass das Fortschreiten des Zellzyklus die Empfänglichkeit für TRAIL-induzierte Apoptose in Krebszellen moduliert: Interessanterweise erleiden etliche Zellen, die durch die Mitose schreiten, nur sublethale apoptotische DNA Schäden und entkommen letztlich der extrinsischen Apoptose. Das Schicksal (Tod vs. Entkommen/Überleben) individueller Zellen nach Behandlung ist derzeit jedoch nicht vorhersagbar. Insofern fehlt uns in diesem Szenario das fundamentale Verständnis dafür, wie und wann diese Zellschicksale nach TRAIL Behandlung (vorher)bestimmt werden. Ebenso fehlt uns das quantitative und kinetische Wissen darüber, wie Mcl-1, der für die Etablierung transmitotischer Apoptose-Resistenz wichtigste Vertreter der Bcl-2 Proteinfamilie, nach Durchschreiten der Mitose degradiert wird und dadurch die zelluläre Apoptose-Empfänglichkeit wiederhergestellt wird. Wir werden diese offenen Fragen durch detaillierte quantitative und kinetische Studien aber auch durch systembiologische Herangehensweisen bearbeiten und hierzu unsere innovativen experimentellen Werkzeuge zur parallelen Untersuchung des Zellzyklusfortschreitens und der Zelltod-Signaltransduktion nutzen. Darüber hinaus werden wir das Ausmaß und Anzeichen für transmitotische Resistenz für TRAIL-induzierte Apoptose auch in komplexeren Szenarien wie bspw. in experimentell sehr gut kontrollierbaren Spheroiden aber auch an aus in vivo Studien gewonnenem Material validieren. Zur Induktion der extrinsischen Apoptose wird eine translational relevante und hexavalente TRAIL Variante genutzt werden, um die Anwendungsrelevanz des Forschungsvorhabens weiter zu stärken. Umfassende und vielversprechende Daten aus unseren Vorarbeiten unterstützen die geplanten Arbeitspakete. Wir sind überzeugt, dass unser Vorhaben es uns erlauben wird, ein prädiktives und deterministisches Verständnis für Zellschicksal-Entscheidungen im Zwischenspiel der extrinsisch induzierten Zelltod-Signalgebung und dem Zellzyklusfortschreiten zu erlangen. Unser Vorhaben adressiert ein bisher wenig beachtetes jedoch sehr wichtiges Themengebiet, welches für ein besseres Verständnis der Zelltodregulation und des Entkommens von Zelltodsignalen hochrelevant ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen