Funktionen von HDAC8 in Schwann-Zellen bei der Entwicklung, Erhaltung und Regeneration des peripheren Nervensystems

• Antragstellerin: Professorin Dr. Claire Jacob
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 459819328

Schwann-Zellen (SCs), die myelinisierenden Gliazellen des peripheren Nervensystems (PNS), reagieren auf eine PNS-Verletzung, indem sie sich in Reparaturzellen umwandeln, die das Nachwachsen der Axone fördern, und dann die regenerierten Axone remyelinisieren oder neu umhüllen, wodurch die Wiederherstellung der Funktion sichergestellt wird. Die Effizienz dieses Mechanismus hängt jedoch von der Zeit ab, die Axone zum Nachwachsen benötigen. In der ersten Förderperiode dieses Projekts haben wir gezeigt, dass die Ablation von Histon-Deacetylase 8 (HDAC8) in SCs das Nachwachsen sensorischer Axone und die Wiederherstellung der sensorischen Funktion beschleunigt. Wir haben festgestellt, dass HDAC8 spezifisch in sensorischen SCs exprimiert wird und die E3-Ubiquitin-Ligase TRAF7 reguliert, die den Hypoxie-induzierbaren Faktor 1-alpha (HIF1) destabilisiert und der Phosphorylierung und Hochregulation von c-Jun, einem wichtigen Induktor des Reparatur-SC-Phänotyps, entgegenwirkt. Unsere Studie zeigt, dass dieser Phänotypwechsel durch unterschiedliche Mechanismen in sensorischen und motorischen SCs reguliert und durch die Herunterregulierung von HDAC8 beschleunigt wird, was die Regeneration sensorischer Axone und die Wiederherstellung der sensorischen Funktion fördert. Diese Arbeit wirft mehrere Fragen auf, die wir in der neuen Förderperiode beantworten möchten: Wann beginnt die HDAC8-Expression auf SCs beschränkt zu sein, die sensorische Axone umhüllen, und was veranlasst SCs, HDAC8 zu exprimieren oder herunterzuregulieren? Bleibt HDAC8 in SCs, die mit sensorischen Axonen assoziiert sind, nach einer Verletzung exprimiert? Durch welchen Mechanismus reguliert HDAC8 die Expression von TRAF7? Unsere weiteren Arbeiten zu diesem Projekt zeigen, dass HDAC8 mit einem weiteren Schlüsselfaktor interagiert und dass TRAF7 dessen Expression reguliert. Wir möchten verstehen, ob HDAC8, TRAF7 und dieser neu identifizierte Faktor einen einzigen Proteinkomplex bilden oder stattdessen zwei verschiedene Komplexe mit zwei unterschiedlichen Funktionen. Da dieser Faktor ein wichtiger Regulator der Homöostase ist, führt der Verlust von HDAC8 zu einem Erhaltungsphänotyp in adulten peripheren Nerven?

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen