Funktionen von HDAC8 in Schwann-Zellen bei der Entwicklung, Erhaltung und Regeneration des peripheren Nervensystems

• Antragstellerin: Professorin Dr. Claire Jacob
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 459819328

Chromatin-Remodellierende Enzyme der Histon-Deacetylase-(HDAC)-Familie sind wichtige Transkriptionsregulatoren, die die Transkriptionsaktivität durch Desacetylierung von Histonen und auch durch Desacetylierung von Nicht-Histon-Zielen wie Transkriptionsfaktoren steuern können.Wir haben bereits gezeigt, dass die beiden Mitglieder der HDAC-Familie HDAC1 und HDAC2 (HDAC1/2) eine Schlüsselrolle in Schwann-Zellen (SCs), den myelinisierenden Glia des peripheren Nervensystems (PNS), während der Entwicklung, Aufrechterhaltung und Regeneration von PNS nach einer Läsion spielen. Andere Gruppen haben auch zusätzliche Funktionen für HDAC3 und HDAC4 bei der SC-Myelinisierung, Dedifferenzierung und Remyelinisierung nach Läsionen gezeigt.Bei Wirbeltieren interagieren Axone des PNS mit SCs. Diese Wechselwirkungen sind entscheidend, um Axone vor der äußeren Umgebung zu schützen und ihren Abbau zu verhindern. Darüber hinaus ist Myelin, das von SCs gebildet wird, für die axonale Isolierung und für die schnelle Übertragung elektrischer Signale entlang von Axonen unerlässlich. Tatsächlich können Myelin-Erkrankungen beim Menschen in verschiedenen Fällen auftreten und zu schweren Behinderungen führen. So führt beispielsweise eine große Gruppe von vererbten peripheren Neuropathien, die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit, zu einer PNS-Demyelinisierung und/oder einer axonalen Degeneration. Die PNS-Demyelinisierung kann auch sekundär zu einer Infektion (z.B. Guillain-Barré-Syndrom), zu Diabetes, Giftstoffen, Alterung oder zu einer traumatischen Läsion sein.Das Verständnis der Mechanismen, die die SC-Entwicklung, die Aufrechterhaltung bei Erwachsenen und die Plastizität nach der Läsion steuern, ist von großer Bedeutung, um neue Therapien zur Verbesserung der PNS-Reparatur zu entwickeln. Darüber hinaus kann dieses Wissen eine Grundlage für den Vergleich der Regulationen zwischen SCs und Oligodendrozyten (OLs), den myelinisierenden Glia des zentralen Nervensystems, bilden und helfen, mögliche kritische Unterschiede zu identifizieren, die erklären, warum SCs die axonale Regeneration fördern können, während OLs dies nicht können.Wir haben festgestellt, dass HDAC8, ein weiteres Mitglied der HDAC-Familie, während der Entwicklung und Regeneration nach einer PNS-Läsion in SCs robust exprimiert und reguliert wird. Die Funktionen von HDAC8 in diesen Prozessen wurden jedoch bisher nicht erforscht In diesem Projekt werden wir die Funktionen von HDAC8 in SCs während der PNS-Entwicklung, bei der Aufrechterhaltung der PNS-Integrität bei Erwachsenen und im Regenerationsprozess der PNS nach der Läsion aufklären. Abhängig von diesen Ergebnissen werden wir testen, ob die Erhöhung oder Verringerung der HDAC8-Aktivität in vivo die Regenerationseffizienz nach Läsionen bei jungen Erwachsenen, bei denen der Regenerationsprozess effizient ist, und bei älteren Mäusen, bei denen die Regenerationseffizienz abnimmt, verbessert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen