Beeinflussung von Immunantworten durch KSRP

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozent Dr. Matthias Bros; Professorin Dr. Andrea Pautz
• Fachliche Zuordnung: Klinische Immunologie und Allergologie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 460054481

Die Regulation der funktionalen Aktivität von Immunzellen erfordert eine dynamische Adaption auf Genexpressionsebene. KSRP (KH-type splicing regulatory protein) moduliert Immunzellfunktionen wahrscheinlich über eine post-transkriptionell vermittelte Reduktion der mRNA-Stabilität von Zytokinen und die Reifung der microRNA-155. KSRP verringert zum Beispiel die mRNA-Stabilität von Typ-I Interferonen. Damit übereinstimmend zeigen KSRP-defiziente (KSRP-/-) Mäuse eine bessere virale Abwehrreaktion. Eigene Vorarbeiten demonstrieren, dass KSRP die Migration von polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten (PMN) verändert. Des Weiteren weisen KSRP-/- CD4+ T Zellen eine erhöhte Produktion von Th2-assozierten Zytokinen auf, wie wir durch Ergebnisse von RNA-Seq. Analysen und Cytokin-Messungen belegen konnten. Übereinstimmend damit zeigen KSRP-/- Mäuse einen abgeschwächten Verlauf der eher von myeloiden und Th1-Zellen vermittelten anti-Kollagen Antikörper-induzierten Arthritis und einen schwereren Verlauf des Ovalbumin (OVA)-induzierten Asthmas. Zusammengefasst zeigen unsere vorläufigen Daten, dass KSRP ein bisher wenig charakterisierter Modulator von Immunantworten ist. In unserem Antrag werden wir die Rolle von KSRP für die Regulation angeborener und adaptiver Immunantworten, auch im Hinblick auf mögliche KSRP-fokussierte Therapieansätze, untersuchen Darüber hinaus wollen wir unsere vorläufigen Erkenntnisse zum erschwerten Verlauf des OVA-induzierten Asthmas in KSRP-/- Mäusen untermauern und den relativen Beitrag von T Zellen, B Zellen und PMN im Detail untersuchen. Wir werden auf molekularer Ebene ermitteln, durch welche Mechanismen KSRP die Expression des Th2-Leitzytokins IL-4 in CD4+ T Zellen hemmt, einschließlich der Identifizierung wichtiger Transkriptionsfaktoren und Signalkaskaden. In diesem Zusammenhang werden wir auch direkte und indirekte KSRP-Zielgene in T Zellen untersuchen, die in unseren RNA-Seq-Analysen identifiziert wurden. Wir werden außerdem sowohl intrinsische als auch extrinsische (Th2-Hilfe) Effekte der Defizienz von KSRP auf den Immunphänotyp und die Funktion von B-Zellen untersuchen. Des Weiteren werden die Gründe für das veränderte Proliferationsverhalten von KSRP-defizienten CD4+ T-Zellen untersucht und der Einfluss von KSRP auf die Funktion von regulatorischen T Zellen getestet. Die funktionelle Relevanz von KSRP für die Aktivität von PMN zur Pathogenabwehr wird in einem Aspergillose-Modell untersucht. Im Asthma-Modell sind auch `Rescue´-Experimente geplant, um die Eignung von KSRP für eine immunpharmakologische Intervention zu untermauern. In zu generierenden Mäusen mit einem zelltyp-spezifischen KSRP knockout werden Schlüsselexperimente wiederholt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen