Die Ursachen von MHC-I-Opathien bei zellulärem Stress

• Antragsteller: Professor Dr. Sebastian Springer
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 460154834

Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC)-Moleküle der Klasse I (beim Menschen als humane Leukozytenantigene (HLA-I) bezeichnet) sind für die zytotoxische adaptive Immunantwort auf intrazelluläre Pathogene und Tumore unerlässlich. Die Spezifität der adaptiven Immunantwort hängt ab von der genauen und effizienten Präsentation von Peptidfragmenten aus Nicht-Selbst- (z.B. viralen oder neoplastischen) Proteinen durch jeweils eines von sechs potentiell unterschiedlichen HLA I-Molekülen aus zwei äquidominant exprimierten Allelen von HLA-A-, HLA-B- und HLA-C-Loci in jedem Individuum. Die Unterscheidung von Selbst und Nicht-Selbst wird durch die Eliminierung auto-reaktiver T-Zellen gewährleistet. Dennoch weist eine Gruppe autoreaktiver Erkrankungen (z.B. Morbus Bechterew und andere Spondylarthropathien, Morbus Behçet, Psoriasis, Birdshot-Chorioretinopathie) eine starke genetische Verbindung zu individuellen HLA-I-Allelen auf. Die Auswertung großer Mengen genetischer Daten während der letzten vier Jahrzehnte hat in jüngster Zeit dazu geführt, dass diese autoreaktiven Krankheiten als MHC-I-opathien klassifiziert wurden. Interessanterweise wurden bei erkrankten Personen keine krankheitsbedingten CD8+ T-Zell-Antworten auf spezifische Peptid-HLA I-Komplexe festgestellt. Dies deutet darauf hin, dass es zusätzliche Immun-mechanismen gibt (z.B. angeborene Antwort von NK-Zellen, die gegen HLA-I gerichtet ist; zellulärer Stress), unabhängig von den präsentierten Peptiden. Unsere früheren Arbeiten an zahlreichen HLA I-Molekülen unterstützen die Idee, dass bestimmte HLA I-Allotypen biochemisch instabil sein können und dass eine geringe Proteinstabilität zu einer intrazellulären Akkumulation fehlgefalteter HLA I-Proteine führen kann. In solchen Fällen ist die Antigenpräsentation von HLA I an der Zelloberfläche vermindert, und akkumuliertes HLA I kann zelluläre Stress-Reaktionswege wie z.B. die unfolded protein response (UPR) stimulieren. In dieser Arbeit werden wir die Stabilität jedes einzelnen HLA I-Proteins, das mit MHC-I-opathien assoziiert ist, bestimmen, ihren Zusammenhang mit zellulärem Stress bewerten und gemeinsame strukturelle Merkmale zwischen ihnen definieren. Schließlich werden wir, entsprechend unserer Expertise, Screens mit kleinen Molekülen durchführen, um ihre Stabilität zu verbessern und pathologische Phänotypen in zellulären Modellen zu verhindern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Martin Zacharias