TGF-β-vermittelte epigenetische Kontrolle antitumoraler NK-Zellen in primären Lebertumoren

• Antragstellerin: Dr. Gabriela Wiedemann
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 460245557

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind zytotoxische Zellen des angeborenen Immunsystems, welche sich durch die Fähigkeit auszeichnen, maligne und infizierte Zellen rasch und ohne vorherige Sensibilisierung vernichten zu können. Seit längerem sind sie durch diese Eigenschaft als zentrale Effektorzellen in der antitumoralen Immunantwort bekannt. Jedoch haben Tumore raffinierte Mechanismen entwickelt, um der Erkennung und Beseitigung durch NK-Zellen zu entkommen. In soliden Tumoren werden NK-Zellen häufig nur in niedriger Zahl gefunden und zeigen funktionelle Einschränkungen. Ein bedeutendes Zytokin in der Tumor-vermittelten Immunsuppression ist der TGF-β, welches in einer Vielzahl von Tumoren erhöht zu finden ist. TGF-β wirkt auf verschiedenste Weise immunmodulatorisch: neben zahlreichen Auswirkungen auf das adaptive Immunsystem wurden in den letzten Jahren auch zunehmend hemmende Effekte auf NK-Zellen beschrieben, unter anderem durch Herunterregulierung aktivierender Rezeptoren und Hemmung der Interferon (IFN) γ Produktion. Die exakten Auswirkung des TGF-β-Signalwegs auf NK-Zellen wurden jedoch bisher nicht untersucht. Dieses Projekt hat sich daher zum Ziel gesetzt, Zielgene des TGF-β Signalwegs zu identifizieren und ihre Rolle in der NK-Zell-vermittelten Tumorantwort zu untersuchen. In meinen bisherigen Forschungsarbeiten konnte ich Expertise in der Analyse transkriptioneller und epigenetischer Netzwerke in NK-Zellen gewinnen. Die aufnehmende Institution besitzt sowohl die technischen Voraussetzungen für die Durchführung dieser Arbeit als auch neueste murine Tumormodelle und bietet die Möglichkeit, die Ergebnisse der Studie in Patientenmaterial zu verifizieren. Zunächst werden wir die TGF-β-mediierten transkriptionellen und epigenetischen Veränderungen in NK-Zellen bestimmen. Daraufhin sollen die Top-Zielgene des TGF-β Signalwegs in Mausmodellen des Hepatozellulären Karzinoms (HCC) und Cholangiokarzinoms (CCC) untersucht werden. Zuletzt werden wir NK-Zellen aus humanen HCC- und CCC-Proben auf ihre Aktivierung und Expression von TGF-β Zielgenen untersuchen und diese mit prognostischen Faktoren korrelieren. Die Ergebnisse dieser Studie werden wertvolle neue Erkenntnisse über die Auswirkungen der Tumorumgebung auf NK-Zellen zur Verfügung stellen und damit den Grundstein legen für neue NK-Zell-basierte onkologische Therapieansätze.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen