Analyse der spezifischen Rolle der Histondeacetylase 2 (HDAC2) für das atriale Remodeling bei Vorhofflimmern

• Antragsteller: Dr. Jan Sebastian Schulte
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 460291259

Vorhofflimmern ist die häufigste anhaltende Herzrhythmusstörung des älteren Menschen und erhöht das Risiko für Schlaganfall, Herzinsuffizienz, Hospitalisierung und Tod. Strukturelle und funktionelle Umbauvorgänge, die unter dem Begriff „atriales Remodeling“ zusammengefasst werden, spielen eine zentrale Rolle in der Entstehung und vor allem der Chronifizierung dieser Rhythmusstörung. Bislang existiert keine effektive Therapie, die die Entwicklung eines atrialen Remodelings bei Vorhofflimmern aufhalten könnte. Wir konnten kürzlich zeigen, dass das seit Jahrzehnten eingesetzte Antikonvulsivum Valproinsäure das atriale Remodeling und die Entstehung von Vorhofflimmern in Mäusen mit herzmuskelspezifischer Expression der repressorischen CREM- (cAMP responsive element modulator) Isoform IbΔC-X verzögert. CREM-IbΔC-X-transgene Mäuse sind ein gut beschriebenes Mausmodell mit umfassendem atrialen Remodeling, das mit spontan einsetzendem Vorhofflimmern einhergeht. In diesem Modell verringerte Valproinsäure die Entwicklung charakteristischer Komponenten des atrialen Remodelings, die auch bei anderen Tiermodellen für Vorhofflimmern und bei Patienten mit Vorhofflimmern vorhanden sind. Valproinsäure wirkt als Hemmstoff von Histondeacetylasen (HDACs) und hemmt in therapeutischer Dosierung die HDAC-Isoformen 1, 2, 3 und 8. Das übergeordnete Ziel des Projektes ist, die individuelle, funktionelle Bedeutung dieser HDAC-Isoformen für das Vorhofflimmern-assoziierte atriale Remodeling zu untersuchen. Da es bisher keine spezifischen Inhibitoren für diese einzelnen Isoformen gibt, wollen wir den Effekt einer genetischen Ausschaltung dieser Isoformen in CREM-IbΔC-X-transgene Mäusen durch Kreuzung mit entsprechenden „knockout- Mäusen“ untersuchen. Der Schwerpunkt des Arbeitsprogramms liegt auf der Isoform HDAC2, da wir bereits zeigen konnten, dass die Ausschaltung dieser einen HDAC-Isoform zu einer verminderten Ausprägung ultrastruktureller Veränderungen in Atrien von CREM-IbΔC-X-transgenen Mäusen führt. Im Rahmen des Antrages soll umfassend untersucht werden, welche Komponenten des strukturellen und funktionellen Remodelings durch die Ausschaltung der HDAC2 in CREM-IbΔC-X-transgenen Mäusen beeinflusst werden, und ob die Ausschaltung der HDAC2 letztlich ausreicht, um die Entwicklung von Vorhofflimmern zu verzögern. In Form von Schlüsselexperimenten soll die Analyse auf die Isoformen 1, 3 und 8 erweitert werden. Ziel ist somit, mit Hilfe einer präzisen Kartierung der Effekte dieser HDACs ein optimales Profil einer HDAC-Inhibition zu identifizieren, das möglichst viele Komponenten des atrialen Remodelings positiv beeinflusst und die Entwicklung von Vorhofflimmern bremst.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Frank Ulrich Müller