Genetische Therapie für EYS- und USH2A assoziierte Retinadegeneration

• Antragsteller: Professor Dr. Knut Stieger
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 460683443

Erbliche Netzhauterkrankungen (IRDs) sind eine Gruppe von Krankheiten mit einer Prvalence von etwa 1 in 3000 Menschen, was etwa 200.000 Patienten in der Europäischen Union entspricht. Aufgrund der komplexe Vorgänge in der Netzhaut werden mehrere hundert Protein ausschließlich dort exprimiert und Mutationen in über 200 Genen sind mit den IRDs assoziiert. Aufgrund der speziellen anatomische und physiologischen Gegebenheiten hat sich das Auge als hervorragend geeignetes Gewebe für die Entwicklung von gentherapeutischen Verfahren erwiesen und in den letzten 10 Jahren wurden riesige Fortschritte vor allem auf dem Gebiet der Genaddition mithilfe des viralen Transfers von cDNA Sequenzen erzielt. Aktuelle klinische Studien haben gezeigt, dass die Gentherapie als Behandlungsform für IRDs vielversprechend ist und Patienten in ganz Europa warten nun auf derartige Therapien für ihre Erkrankung. Die Entwicklung derartiger Therapien ist allerdings für Mutationen in großen Genen, inklusive zwei der am häufigsten vorkommenden Genen EYS und USH2A, aufgrund der limitierten Cargokapazität der genutzten aden-assoziierten Viren (AAV), stark verzögert. Das Ziel dieses Projektes ist die Bearbeitung dieses Problems auf 2 Wegen. Erstens wollen wir alternative Therapieoptionen entwickeln, vor allem die Modulation der Splice Apparates und die Entwicklung von genome editing basierten Methoden. Dafür sollen aktuelle AON Therapieverfahren, das PRIME editing und neue Das Varianten getestet werden. Zweitens wollen wir neue und größere Transfervehikel optimieren und weiterentwickeln, die den Transfer großer DNA Sequenzen in die Retina ermöglichen. Dazu gehören intein-basierte AAV Vektoren, neue Adenovirus basierte Vektoren und Nanopartikel. Um möglichst nah am Patienten zu bleiben, werden hauptsächlich humane Zellkultursysteme genutzt, zum Beispiel klassische Zelllinien, induce pluripotent stem cell Linien und 3D Organoide. Wo notwendig werden auch Zebrafisch und Schweinemodell genutzt. Da die Partner in dem Konsortium in verschiedenen Stadien ihrer jeweiligen Karriere sind, wird die Zusammenarbeit in dem Konsortium neue Ideen und Wege in der Erforschung der Behandlungsmöglichkeiten ergeben. Die enge Zusammenarbeit mit Patientenorganisationen in den verschiedenen Partnerländern stellt die Verbreitung der neuen Methoden sicherstellen und auch die Aufmerksamkeit der Patienten für diese neuen Verfahren garantieren. Die erfolgreiche Durchführung des Konsortialprojektes wird die Entwicklung neuer Therapien für eine große Patientenpopulation signifikant voranbringen und dabei helfen, die Lebensqualität der Patienten zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Belgien, Frankreich, Italien, Litauen, Niederlande, Schweiz
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professor Dr. Rob Collin; Dr. Bence György; Dr. Vasiliki Kalatzis; Professorin Dr. Katrien Remaut; Professor Dr. Virginius Siksnys; Dr. Ivana Trapani