Gen-Editierung als neuartige Therapiestrategie bei der Fanconi-Anämie

• Antragsteller: Professor Dr. Toni Cathomen; Dr. Claudio Mussolino
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 460683728

Die Fanconi-Anämie (FA) ist ein DNA-Reparatursyndrom, das durch angeborene Anomalien, Krebsprädisposition und früh auftretendes Knochenmarkversagen gekennzeichnet ist. Die allogene Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSC) ist derzeit die einzige kurative Behandlung für das Knochenmarkversagen bei FA. Allerdings lassen sich nur für 25% der Patienten HLA (Humanes Leukozytenantigen)-kompatible Spender finden und die Behandlung ist mit schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden, wie z. B. eine erhöhte Inzidenz von Plattenepithelkarzinomen. Jüngste Studien von FANEDIT-Partner haben gezeigt, dass hämatopoetische Stammzellen von FA Typ A-Patienten mit lentiviralen Vektoren korrigiert werden können. Aufgrund ihres Wachstumsvorteils konnten diese genetisch korrigierten Zellen ohne jegliche Konditionierung transplantiert werden. Obwohl sich die lentivirale Vektortherapie in verschiedenen klinischen Studien als sicher erwiesen hat, stellt die zielgerichtete Korrektur der krankheitsauslösenden Mutation mittels Genom-Editierung die ideale therapeutische Strategie dar. Angesichts der bemerkenswerten Fortschritte bei der Gen-Editierung und im Hinblick auf den Wachstumsvorteils von genetisch korrigierten Patientenstammzellen im Vergleich zu nicht korrigierten HSC, plant das FANEDIT-Konsortium präzise und sichere Gentherapiestrategien zu entwickeln, um verschiedene FA-auslösenden Mutationen zu korrigieren. Zu diesem Zweck werden neuartige Genom-Editierungsstrategien, einschließlich Gene-Editing, Base-Editing und Prime-Editing, sowie Gentransfersysteme in FA-HSC entwickelt und validiert. Parallel werden dazu Sicherheitsstudien unter Verwendung verschiedener Testverfahren zur Bestimmung von Off-Target-Effekten durchgeführt, um die am besten geeigneten Werkzeuge zur Bearbeitung des Genoms für die weitere klinische Entwicklung zu ermitteln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich, Schweiz, Spanien
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professor Dr. Jacob Corn; Dr. Paula Rio; Dr. Julian Sevilla; Jean Soulier, Ph.D.