Der Einfluss von CD83 auf die Erhaltung von Stoffwechsel- und Immunhomöostase im Darm

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Jochen Mattner; Privatdozentin Dr. Elisabeth Zinser
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 460744534

Die Darmmikrobiota vermittelt Kolonisationsresistenz gegen Krankheitserreger des Darms und beeinflusst die Verfügbarkeit entzündungshemmender Mediatoren. Daher sind ein gestörtes Mikrobiom und die anschließende veränderte Verfügbarkeit von immun- und metabolisch- aktiven Molekülen häufig mit Infektions-induzierter Kolitis oder chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) verbunden. Die durch die Mikrobiota induzierten Signalwege und ihre gegenseitigen Interaktionen mit dem Wirt sind jedoch bisher nicht vollständig entschlüsselt worden. CD83, ein Mitglied der Immunglobulinrezeptor-Superfamilie, beeinflusst Immunantworten und mikrobielles Überleben lokal, wenn es auf myeloischen oder Epithelzellen exprimiert wird, und über große Entfernungen, wenn es in seiner löslichen Form freigesetzt wird. Interessanterweise lösen nur bestimmte Bakterien die Freisetzung von löslichem CD83 (sCD83) durch DCs aus. Um die zellspezifische Biologie von CD83 zu verstehen, haben wir konditionale CD83-/- (cCD83-/-) Mäuse hergestellt. Während eine verringerte bakterielle Replikation und Translokation mit der Entwicklung einer leichten Kolitis während einer akuten Salmonelleninfektion von DC-spezifischen cCD83-/- Tieren korrelierte,förderte eine chronische Infektion entzündliche Prozesse und veränderte die Glykolyse in DCs. Daher lassen diese Daten vermuten, dass eine DC-spezifische CD83-Deletion die Beseitigung akuter bakterieller Infektionen fördert, jedoch die Auflösung chronischer Entzündungen beeinträchtigt. Im Gegensatz dazu erlagen intestinale Epithelzell-spezifische cCD83 -/- Mäuse Infektionen mit gastrointestinalen Pathogenen. Wir nehmen daher an, dass CD83 die Darmentzündung, den Stoffwechsel und das mikrobielle Überleben zellspezifisch moduliert. Um die diesen Phänotypen zugrundeliegenden pathogenen Mechanismen aufzudecken, wollen wir (i) den Einfluss von Keimen und Entzündungen auf die CD83-Expression untersuchen, (ii) die CD83-exprimierenden Zellpopulationen definieren, die für die Klärung bakterieller Infektionen und Entzündungen entscheidend sind, (iii) die Wechselwirkung(en) von CD83 auf die Zusammensetzung und Verteilung des Darmmikrobioms bestimmen, (iv) die Mikroumwelt- und Stoffwechselprodukte charakterisieren, die die Expression und Freisetzung von CD83 und nachgeschalteten Signalwegen in Mäusen beeinflussen, und (v) unsere in präklinischen Modellen erhaltenen Ergebnisse in menschliche Krankheiten translatieren, indem Patientenproben auf CD83-Expression und -Freisetzung analysiert werden.Die Charakterisierung des immunmodulierenden CD83-Moleküls und die Analyse der molekularen Mechanismen in Folge einer CD83-Aktivierung während einer mikrobiell bedingten Schleimhautentzündung könnten nicht nur zu einem besseren Verständnis der Pathogenese von CED und infektiöser Kolitis beitragen, sondern auch die Entwicklung neuartiger Therapiestrategien erlauben, die dringend zur Behandlung dieser weit verbreiteten und verheerenden Krankheiten benötigt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen