Charakterisierung extrazellulärer Inflammasom-Partikel und ihrer vaskulären Bedeutung

• Antragstellerin: Dr. Susanne Gaul
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 460752938

Die sterile Entzündung ist wesentlich an der Entstehung und Progression atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankungen beteiligt und stellt zukünftig ein wichtiges Feld für neue anti-inflammatorische Therapieansätze dar. Dabei kommt vor allem dem NLRP3 Inflammasom eine bedeutende Rolle zu, da dessen Aktivierung von exogenen und endogenen Stresssignalen beeinflusst wird und mit dem Schweregrad kardiovaskulärer Erkrankungen assoziiert ist. Das NLRP3 Inflammasom ist ein intrazellulärer Proteinkomplex, welcher nach seiner Aktivierung zur Freisetzung von Interleukin-1β und zum pyroptotischen Zelltod führt. Dabei können auch Inflammasom-Partikel in den extrazellulären Raum freigesetzt werden. Bis heute ist noch nicht erforscht, welche Wirkung sie dort auf vaskuläre Zellen ausüben und welche Bedeutung sie für die Atherogenese haben.In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass humane Monozyten nach Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms in einen NLRP3-abhängigen pyroptotischen Zelltod übergehen und dabei funktionsfähige NLRP3 Inflammasom-Partikel in den extrazellulären Raum freisetzen. Diese können von Makrophagen, humanen koronaren Endothelzellen und glatten Muskelzellen internalisiert werden und lösen in den jeweiligen Zellen eine pro-inflammatorische Antwort aus. Dies führt uns zu der Hypothese, dass extrazelluläre Inflammasom-Partikel eine atherogene Funktion ausüben und pro-inflammatorische Signale von Zelle zu Zelle weitergeben können. Ziel dieses Antrags ist es herauszufinden, welche Effekte extrazelluläre Inflammasom-Partikel auf vaskuläre Zellen ausüben und über welche Mechanismen sie aufgenommen werden und ob eine Hemmung der extrazellulären Inflammasomformierung eine protektive Wirkung auf die Zielzellen ausübt (Arbeitspaket (AP)1). Des Weiteren soll untersucht werden, ob post-translationale Modifizierungen (PTMs) am Inflammasom dessen Aktivität und extrazelluläre Wirkung beeinflussen (AP2). Weiterhin soll in einem Pcsk9-AAV8 in-vivo Atherosklerose-Mausmodell die Abhängigkeit der Atherogenese von einer NLRP3 Inflammasom-Aktivierung in defizienten Mäusen untersucht werden (AP3). Schließlich sollen in Serum und in isolierten Blutzellen von Patienten mit akutem, koronarem Myokardinfarkt extrazelluläre Inflammasom-Partikel analysiert und mit denen von gesunden Probanden verglichen werden (AP4). Die Ergebnisse dieses Projektes liefern erstmalig neue Erkenntnisse über die vaskulären Effekte extrazellulärer Inflammasome, ihre atherogene Wirkung in-vivo, sowie ihre Bedeutung in Patienten mit koronarer Herzkrankheit. Dieses Wissen kann in Zukunft dazu beitragen, neue anti-inflammatorische Therapiestrategien zur Behandlung von Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen weiter zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen