Das CD4+ T Zell Gedächtnis bei Plasmodium falciparum Malaria

• Antragstellerin: Dr. Maria Sophia Mackroth
• Fachliche Zuordnung: Klinische Infektiologie und Tropenmedizin ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 460760753

Die Entwicklung einer natürlichen Immunität gegen Plasmodium falciparum (Pf)-Malaria dauert viele Jahre und wird primär durch Antikörper und eine Th1 CD4+ T-Zellantwort gegen die Blutphase der Malaria vermittelt. Daten aus endemischen Gebieten deuten darauf hin, dass die natürliche Immunität kurzlebig ist und regelmäßige Exposition erfordert. Auch zeigen Malaria-Impfstoffkandidaten in endemischen Gebieten eine verminderte Wirksamkeit. Dagegen führen experimentelle Malariainfektionen von Freiwilligen in Europa zu robusten T- und B-Zell-Antworten, die > 12 Monate stabil bleiben. Dies wirft die Frage auf, wie natürliche Infektionen mit Plasmodien den Erwerb einer Langzeitimmunität beeinträchtigen. Das Ziel unserer Studie ist es, Mechanismen zu identifizieren, welche die Induktion eines langlebigen CD4+ T-Zell-Gedächtnisses bei Malaria beeinflussen und gezielt moduliert werden könnten, um die Langzeitpersistenz zu verbessern. Im Gegensatz zu Freiwilligen nach experimenteller Infektion zeigen Patienten mit akuter Malaria eine starke pro-inflammatorische T-Zell-Antwort und die Aktivierung multipler gegenregulatorischer Mechanismen, insbesondere die Expression von koinhibitorischen Molekülen. Wir stellen die Hypothese auf, dass die massive Induktion von koinhibitorischen Molekülen während einer akuten Malaria die Entwicklung einer langlebigen T-Zell-Gedächtnisantwort zu Malaria hemmt. Hierzu werden wir die Pf-spezifischen Immunantworten bei Patienten mit Malaria über einen Zeitraum von 12 Monaten untersuchen. Wir werden die T-Zell-Gedächtnisantwort von Personen mit hohem und niedrigem Expressionsmuster von koinhibitorischen Molekülen vergleichen, indem wir Patienten mit natürlich erworbener akuter Malaria mit Freiwilligen nach experimenteller Malariainfektion vergleichen. Zunächst werden wir eine umfassende Analyse der T-Effektor-Zell-Reaktion während der akuten Infektion durchführen. Zweitens werden wir die Patienten über einen Zeitraum von 12 Monaten nachverfolgen und die Pf-spezifischen T-Zell-Antworten mittels ELISPOT, Multicolour-FACS und intrazellulärer Zytokin-Analyse sowie T-Zell-Rezeptor-Sequenzierung untersuchen. Wir werden testen, ob die Blockade von koinhibitorischen Molekülen die Pf-spezifischen Gedächtnisantworten verstärken kann. Drittens werden wir die Langlebigkeit der T-Zell-Antworten und das Ausmaß der Kontraktion mit den während der akuten Erkrankung erworbenen Parametern korrelieren, um immunologische Prädiktoren für eine langanhaltende Gedächtnisantwort zu identifizieren. Zusammenfassend wird dieses Projekt grundlegende Fragen zum CD4+ T-Zell-Gedächtnis bei Malaria und bei akuten Infektionen im Allgemeinen beantworten, worüber überraschend wenig bekannt ist. Unser Ziel ist es, Mechanismen zu identifizieren, die die Induktion eines langlebigen CD4+ T-Zell-Gedächtnisses bei Malaria behindern und im Rahmen von Impfungen moduliert werden könnten, um langwirksame Malaria-Impfstoffe für endemische Gebiete zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen