Transkriptions-Stress kann durch Ernährungsumstellungen beeinflusst werden und ist von essentieller Bedeutung bei seltenen Krankheiten, mit defekten DNA-Reparaturmechanismen

• Antragsteller: Professor Dr. Jan Hoeijmakers, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gerontobiologie und Geriatrie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 460905236

Seltene Krankheiten wie das Cockayne Syndrom (CS) oder Trichothiodystrophie (TTD), welche auf ein instabiles Genom zurückzuführen sind, werden durch Defekte in den transkriptionsabhängigen DNA Reparaturmechanismen - mit oder ohne zusätzlichen Defekten in der globalen Genom Nukleotid-Exzisionsreparatur verursacht (GG-NER). Die Phänotypen dieser Krankheiten entsprechen einer segmentierten schnell voranschreitenden Alterung, welche in mehreren Organen zur Entstehung einer Vielzahl von Krankheiten führt (Multi-Morbidität). Der schwerwiegendste klinische Parameter ist die Neurodegeneration, welche oft die Lebenserwartung auf das Kindesalter beschränkt und die Lebensqualität maßgeblich beeinflusst. Leider gibt es bis heute keine Heilung.Wir konnten bereits maßgeblich zum Verständnis dieser Reparaturmechanismen beitragen: wir klonten nahezu die Hälfte aller relevanten Reparaturgene, entschlüsselten die molekulare Grundlage vieler TCR und GG-NER Syndrome, entdeckten die Verbindung zu Alterungsprozessen und identifizierten eine beeinträchtigte Transkriptionsleistung als ein neuartiges Merkmal von frühzeitiger und normaler Alterung. Vor kurzem machten wir die ungewöhnliche Beobachtung, dass allein die Reduzierung der täglichen Kalorienzufuhr bei DNA reparaturgeschädigten progeroiden Mauslinien, welche den menschlichen Krankheitsverlauf sehr genau wiederspiegeln, zu einer erheblichen Verbesserung des allgemeinen Krankheitsbildes führte. Alle Merkmale einer schnell voranschreitenden Alterung wurden signifikant verlangsamt und die Lebensdauer um 200% erhöht (!). Am eindrucksvollsten ist die Auswirkung auf die Neurodegeneration: Anstatt die Anzeichen einer Neurodegeneration zu verlangsamen, verschwanden Tremors und Gleichgewichtsstörungen vollkommen.Diese Beobachtungen konnten bereits an einem ersten TTD (XPD) Patienten angewandt werden: Als Eltern die Kalorienzufuhr ihres Kindes im Alter von 7 Jahren um 30 % senkten, stoppten die Neurodegenerativen Prozesse, motorische und kognitive Fähigkeiten konnten verbessert werden und Ihre Tremores verschwanden. Sie konnte zum ersten Mal laufen, reden, zählen und kann nun seit zwei Jahren ein Leben mit stabiler Gesundheit genießen. Diese Erkenntnisse führten bereits zur Änderung der Richtlinien für Ernährung von CS/TTD Kindern.In diesem Konsortium ist unser Ziel das Zusammenspiel von Ernährung, Stoffwechsel, einer beeinträchtigten Transkription und neuronalen Funktionen zu untersuchen. Unseren Erkenntnissen zufolge führt die Kalorienreduktion zu einer verminderten Belastung durch endogene DNA-Schäden. Unser übergeordnetes Ziel ist es daher Ernährungsumstellungen bei anderen Krankheiten, wie Ataxie-Telangiektasie oder Fanconi-Anämie, welche auf eine Genominstabilität zurückzuführen sind, anzuwenden. Diese Aspekte werden auf mehreren Ebenen untersucht (Zellen, Organoide, Mausmodelle, und Patienten) um weitere verbesserte evidenzbasierte Strategien für diese verheerenden Krankheiten entwickeln zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich, Italien, Niederlande, Türkei
• Kooperationspartner: Professor Dr. Umut Altunoglu, Ph.D.; Professor Dr. Vincent Laugel, Ph.D.; Dr. Pier G. Mastroberardino, Ph.D.; Dr. Wilbert Vermeij, Ph.D.