RhoA-Funktion in Darmepithelzellen als Schlüsselelement bei Darmkrebs

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Rocío López Posadas, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461063481

Basierend auf unseren bisherigen Studien glauben wir, dass RhoA inintestinalen epithelialen Zellen (IEC) ein Schlusseleinflussfaktor derzytoskelletalen Reorganisation und der Aufrechterhaltung intestinalerHomoostase ist. Andererseits wurde RhoA als Tumorbiomarkerpostuliert, da dessen Aktivierung sowohl zur Tumorinitiation, als auchdem Tumorwachstum und dem malignen Verhalten beitragt. Unserevorlaufigen Daten zeigen jedoch, dass die Inhibition der Funktion beiMausen ohne epitheliale RhoA (RhoAΔIEC) eine spontaneKolontumorenstehung verursacht. Zusammenfassend ist dieSchlusselhypothese des Projekts, dass die RhoA-abhangigeZytoskelettumlagerung innerhalb von IECs, zusammen mit derdarunter liegenden Darmentzundung, auf RhoAΔIEC Mause alsTreiber und Modulatoren des Tumorwachstums im Rahmen vonKolorektalkrebs (KRK, CRC) fungieren. Insgesamt sind wir derMeinung, dass die Analyse der in vivo-Funktion von RhoA imDarmepithel relevante Informationen uber Homoostase undTumorbildung im Darm liefern konnte. Im vorliegenden Projekt zielenwir dann auf die Identifizierung des molekularen Mechanismus hinterder spontanen Tumorgenese in Abwesenheit von epithelialem RhoAim Rahmen von CRC ab. Wir konzentrieren uns auf zweiwissenschaftliche Hauptfragen: die kolonbeschranktenEpithelveranderungen bei RhoA-defizienten IECs, die zur spontanenTumorgenese fuhren; und die Rolle der Entzundung als Treiber undModulator des Tumorwachstums bei RhoAΔIEC Mausen. Schlieslichbeabsichtigen wir, unsere Ergebnisse auf Patienten mit CRC inGegenwart oder Abwesenheit von Kolitis zu ubertragen, indem wirPatientenproben untersuchen. Unsere Ergebnisse werden zu demmechanistischen Wissen beitragen, das fur das Verstandnis der Pathogenese erforderlich ist. Weiterhin denken wir, dass dieGrundlagenforschung zur Rolle des RhoA-Weges Einblicke in diemolekulare Pathogenese von CRC ermoglicht und hoffentlich denWeg fur neue Therapieansatze fur Patienten mit CRC ebnen wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen