Steroid-resistentes nephrotisches Syndrom (SNRS) - Entdeckung und funktionelle Charakterisierung neuer Ursachen mit vollständiger Penetranz für SNRS

• Antragstellerin: Dr. Katharina Lemberg
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461126211

Das erste Ziel besteht darin, die noch fehlenden monogenetischen Ursachen für das Steroid resistente nephrotische Syndrom (SRNS) aufzudecken per Gesamt-Exom-Sequenzierung. Durch seltene rezessive Erkrankungen können entscheidende Einblicke in den direkten Pathomechanismus gewonnen werden, da diese meist von "vollständig penetrierenden Allelen" verursacht werden. Gesunde Individuen sind heterozygote Träger von etwa 5 - 10 unterschiedlichen Allelen rezessiver Erkrankungen. Werden diese mutierten Allele von beiden Elternteilen auf das Kind übertragen, verursachen diese in aller Regel die entsprechende Erkrankung. Die Identifizierung von monogenetischen Ursachen von SRNS hat bereits das Verständnis für seine Pathogenese entscheidend vorangebracht. Jedoch ist von ca. 6000 Erkrankungen, bei denen man eine monogenetische Ursache vermutet, bisher noch bei etwa 3000 davon die molekulare Basis unbekannt. Das zweite Ziel besteht darin, neu identifizierte monogenetische Ursachen von SRNS funktionell zu charakterisieren, um die zugrunde liegende Pathogenese zu entschlüsseln und "personalisierte" Genotyp-Phänotyp sowie Genotyp-Therapie-Korrelationen zu untersuchen. Die diesem Forschungsziel zugrunde liegende Hypothese ist, dass die Entdeckung von neuen SRNS Genen dabei helfen wird, neue Einblicke in physiologische und pathogenetische Signalwege zu erlangen, die für das nephrotische Syndrom relevant sind. Dabei sollen funktionale Studien mittels etablierter CRISPR Technologie an zellbasierten Systemen, wie z.B. dem "Podozyten-Migrations-Assay", wie auch an Maus- und Zebrafischmodellen des steroid-resistenten nephrotischen Syndrom durchgeführt werden. Von den über 50 bisher bekannten monogenetischen Ursachen für SRNS liegen 42 davon rezessive Gene zugrunde. Rezessive Mutationen führen bei vollständiger Penetranz bereits in der Kindheit zu einem Funktionsverlust des betroffenen Genprodukts und repräsentieren somit unmittelbar die Ursache der Erkrankung (Ätiologie). Somit sind die Genprodukte dieser rezessiven Krankheitsgene im Gesunden notwendigerweise zelluläre Komponenten, welche für eine adäquate Podozytenfunktion gebraucht werden. Daher ist die Identifizierung ihrer subzellulären Lokalisation und ihrer Protein-Interaktionspartner zentral, um ein besseres Verständnis des Krankheitsmechanismus zu erlangen. Es ist sehr wahrscheinlich, dass ein Fortschreiten der Entdeckung weitere Krankheitsgene ebenfalls neue intrazelluläre Signalwege aufdecken wird, wie zuletzt geschehen. So wurden z.B. zwei Proteine, welche in der Coenzym Q10 Biosynthese involviert sind, ebenso drei nukleäre Poren-Proteine und vier Proteine des KEOPS Komplexes als SRNS-relevant identifiziert.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Friedhelm Hildebrandt