Identification of underlying mechanisms by which increased fatty acid utilization impairs mitochondrial functionin the heart
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Typ 2 Diabetiker haben ein erhöhtes Risiko, eine Herzinsuffizienz zu entwickeln. Studien legen nahe, daß die erhöhte mitochondriale Oxidation von Fettsäuren sowie die Störung des mitochondrialen O2-Verbrauchs hierbei eine Rolle spielen kormten. Das Ziel dieser Studie war es, die Mechanismen aufzuklären, die in Abhängigkeit von Fettsäuren zu einer Störung der Mitochondrienfunktion führen. Im Rahmen dieser Studie konnten wir zeigen, daß die erhöhte kardiale Aufnahme von Fettsäuren in Mäusen mit kardiospezifischer Überexpression der Acyl-CoA Synthetase 1 (MHC-ACS Mäuse) zu einer Veränderung der Mitochondrienmorphologie führt, die sekundär die Organisation der kardialen Ultrastruktur beeinträchtigt und dadurch die Diffusion von langkettigen Fettsäuren zu den Mitochondrien erschwert. Hieraus resultiert eine Abnahme des mitochondrialen O2-Verbrauchs und der kontraktilen Funktion des Herzens. Den Veränderungen der Mitochondrienmorphologie liegt ein Fusionsdefekt der Mitochondrien zugrunde, der sich bereits im perinatalen Alter entwickelt. Die erhöhte Fettsäureaufnahme führt hierbei wahrscheinlich zu einer veränderten Zusammensetzung der mitochondrialen Phospholipidmembranen, welche wahrscheinlich die Fusion der Mitochondrienmembranen beeinträchtigt. Zusammenfassend zeigt unsere Studie, daß mitochondriale Teilungs- und Fusionsprozesse tatsächlich auch im Herzen ablaufen, und daß eine Störung dieser Prozesse einen bislang unbekannten Mechanismus im Rahmen lipotoxischer Kardiomyopathien darstellen kann. Aufgrund des weitgefächerten Vorkommens von Lipidstoffwechselstörungen sind diese Daten von Bedeutung für das grundlegende Verständnis zahlreicher Erkrankungen, wie z.B. der diabetischen Kardiomyopathie oder von Herzerkrankungen im Rahmen angeborener Lipidstoffwechselstömngen. Obwohl bereits im Antrag für das Forschungsstipendium die Möglichkeit einer Störung der mitochondrialen Teilungs- und Verschmelzungsprozesse diskutiert wurde, ist dieses Ergebnis überraschend. Bisher war die Existenz solcher Vorgänge in Herzmuskelzellen unbekannt. Überraschend war außerdem, daß der mitochondriale O2-Verbrauch nicht aufgrund eines Mitochondriendefektes eingeschränkt war, sondern aufgrund eines extramitochondrialen Diffusionsdefektes langkettiger Fettsäuren, der sekundär die oxidative Kapazität der Mitochondrien beeinträchtigt. Durch das Entwerfen neuer Experimente (z.B. Herzperfusionen mit unterschiedlichen kurzkettigen Fettsäuren, umfassende Charakterisierung des mitochondrialen O2-Verbrauchs in unterschiedlichen Modellen) konnte dieser Mechanismus als wahrscheinliche Ursache der kontraktilen Dysfunktion in MHC-ACS Mäusen identifiziert werden.
