Veränderung seltener Erkrankungen des Lysinstoffwechsels

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Hrabe de Angelis; Professor Dr. Stefan Kölker, seit 11/2022
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461214393

Seltene, angeborene Erkrankungen des Lysinstoffwechsels, wie beispielsweise die Pyridoxinabhängige Epilepsie (PDE) oder die Gluarazidurie Typ 1 (GA1), verursachen häufig fortschreitende neurologische Symptome, welche eine Betreuung erfordern. Trotz der aktuell gängigen Therapie in Form einer speziellen Diät, bleiben die eigentlichen medizinischen Bedürfnisse unerfüllt. Diese Diät ist nicht nur beschwerlich, sondern auch ineffizient, und wirkt sich negativ auf die Lebensqualität und das Sozialleben aus. Daher verfolgen wir unterschiedliche Strategien die Schädigung des Gehirns zu vermeiden: (1) Inhibition eines Enzyms, welches sich weiter vorne im Lysinmetabolismus befindet als die defekten Enzyme bei GA1 und PDE, mit dem Potential der Akkumulation hoch reaktiver Metabolite vorzubeugen; (2) und Gentherapie bei GA1, welche das defekte Gen ersetzt. Zuerst werden die Strategien in GA1 und PDE Modellsystemen, wie neuronale Stammzellen, Maus- und Zebrafisch-Modellen, angewandt. Die Auswertung und der Vergleich der Effizienz dieser verschiedenen Therapieansätze, werden biochemische, morphologisch und verhaltensneurologisch analysiert. Weiterhin werden wir Hilfsmittel entwickeln, welche den therapeutischen Effekt verfolgen und die personalisierte Medizin ermöglichen werden. Gemeinsam mit der Patientenorganisation werden wir die vielversprechendste(n) Strategie(n) priorisieren und die Studienbereitschaft verbessern. Auch werden Familien, Fachkräfte und Interessensvertreter regelmäßig in Meetings informiert, und eine digitale Plattformen wird erstellt werden. Um den Erfolg der Therapie zu gewährleisten, werden Industrie und politische Entscheidungsträger eingeschaltet. Zusammen wird unser CHARLIE Konsortium das gewonnen Wissen umsetzen, um das Ergebnis für PDE und GA1 Patienten, sowie ihre Familien zu verbessern.Zusammengefasst ist das Ziel dieses Projekts neue Behandlungsstrategien für PDE und GA1 Patienten zu evaluieren. Am Ende des Projekts werden wir erfolgreich die Effizienz von nukleinsäurebasierenden und „small molecule inhibitor“ Therapien in neuen, translationalen PDE und GA1 Modellen getestet haben. Ebenfalls werden wir neue translationale Biomarker zur Überwachung und Prognose der Behandlung evaluiert haben. Schließlich konzentriert sich das CHARLIE Konsortium auf das richtige Ziel, das richtige Gewebe und das richtige Sicherheitsprofil für den richtigen Patienten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Italien, Kanada, Luxemburg, Niederlande, Spanien
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Karlien Coene, Ph.D.; Cristina Fillat, Ph.D.; Professorin Dr. Clara van Karnebeek; Professor Blair Leavitt, Ph.D.; Professorin Carole Linster, Ph.D.; Giancarlo la Marca, Ph.D.
• Ehemalige Antragstellerin: Dr. Bianca Dimitrov, bis 11/2022