Protektive Wirkung der CB1 Rezeptoraktivität auf noradrenerge Neurone im Locus Coeruleus

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Andras Bilkei-Gorzo
• Fachliche Zuordnung: Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461228630

Die Studien in Hypothese 1 sollen klären, durch welche Zellpopulation die CB1 Rezeptoraktivität noradrenerge Neurone im Locus Coeruleus (LC) gegen altersbedingte Veränderungen schützt. Zur Beantwortung der Frage, ob die protektive Wirkung systemisch oder zellautonom ist, werden wir sowohl den Anfang und Schweregrad mitochondrialer Defizite, den Zellverlust im LC, als auch den Verlust noradrenerger terminaler Neurone im Vorderhirn von Wildtyp und noradrenergen Neuronen- oder Astrozyten-spezifischen CB1 Knockout Mäuse vergleichen. Darüber hinaus planen wir, die kognitive Leistungsfähigkeit der Wildtyp- und konditionalen Knockout Mäuse in Tiermodellen für Aufmerksamkeit, sowie für das Arbeits- und Angstgedächtnis analysieren. Es ist bekannt, dass diese kognitiven Funktionen sowohl durch Alterungsprozesse als durch das noradrenerge System beeinflusst werden. Als Parameter für die gliale Aktivität werden wir die Dichte und Morphologie von Mikroglia und Astrozyten sowie die Expression des proinflammatorischen Zytokins TNFa analysieren. Zur Validierung der Ergebnisse werden wir die beschriebenen Experimente ebenfalls in konstitutiven CB1STOP Knockout Mäusen und in Mäusen mit einer LC-spezifischen Wiederherstellung der CB1 Aktivität in LC-Neuronen oder Astrozyten durchführen. Im Rahmen von Hypothese 2 möchten wir die Frage beantworten, ob eine Erhöhung der CB1 Rezeptoraktivität die noradrenergen LC-Neurone vor altersbedingten Veränderungen schützt. Dafür werden wir die Tiere chronisch mit einer niedrigen Dosis des CB1-Agonisten D9-tetrahydrocannabinol (THC) bevor (vorbeugende Behandlung) oder nach dem Eintreten (kurative Behandlung) des Zellverlustes und der kognitiven Defizite behandeln. Die Wirksamkeit der Behandlung in alten Tieren wird sichtbar als eine Veränderung ihrer Aufmerksamkeits- und Gedächtnisleistung und der Genexpression in LC-noradrenergen Neuronen auf ein für junge Tiere typisches Niveau.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen