Analyse des Einflusses des Mikrobioms auf die Ösophaguskarzinogenese

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Quante
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461355398

In den letzten Jahrzehnten ist die Inzidenzrate des Ösophagus-Adenokarzinoms (EAC) um das 10-fache gestiegen, der Grund dafür ist noch immer nicht gut verstanden. Zahlreiche Ursachen, wie Ernährung und Fettleibigkeit wurden vorgeschlagen, um dies zu erklären. Zusätzlich wurden bei Barrett-Ösophagus (BE)-Patienten signifikante Veränderungen im Mikrobiom der Speiseröhre gefunden. Darüber hinaus sind ungesunde oder fettreiche Ernährung wahrscheinlich mit einer unterschiedlichen Besiedlung des Darmmikrobioms verbunden. Zusammengefasst legen diese Beobachtungen die Hypothese nahe, dass durch Umweltfaktoren ausgelöste Veränderungen im gastrointestinalen Mikrobiom eine kritische Rolle in der Pathogenese der EAC spielen könnten. Wir haben ein Mausmodell von BE/EAC (L2-IL-1b-Mäuse) durch Überexpression des proinflammatorischen Zytokins IL-1b in der Plattenepithel Schleimhaut des Ösophagus implementiert, was zu chronischer Ösophagitis, Metaplasie, Dysplasie und Krebs im Mausmodel führt. In diesem etablierten L2-IL-1b-Mausmodell haben wir kürzlich Mikrobiomveränderungen beschrieben, die mit der Progression von BE zu EAC auftreten. Darüber hinaus haben wir ein klinisches Register von mehr als 650 BE-Patienten (BarrettNET) in der klinischen Überwachung bis zur Progression von BE zu EAC. Wir konnten ähnliche Unterschiede im Mikrobiome von Patienten mit BE wie in der Maus beobachten, die zu EAC fortschritten, gegenüber Patienten mit BE, die kein EAC entwickelten. Die an der Entstehung von EAC beteiligten Bakterien und die damit verbundenen Wirkungsmechanismen sind jedoch unbekannt.Das Mikrobiom kann mehrere Veränderungen, die auf dem Organismus auftreten und Krebs fördern, zusammenfassen und stellt somit einen umfassenden Faktor als potenziellen Biomarker oder sogar therapeutischen Angriffspunkt dar. Wenn das Mikrobim eine ursächliche Rolle in der BE-Progression spielt, würden sich leicht modifizierbare und nicht toxische Möglichkeiten zu einer verbesserten Krebsprävention ergeben. Hier wollen wir analysieren, ob das Mikrobiom die Progression von BE zu EAC durch Beeinflussung einer entzündlichen Mikroumgebung und die Expansion genetisch veränderter epithelialer Zell-Klone stimuliert, die das Gewebe für eine weitere somatische Evolution und Progression prädisponieren. In zwei Zielsetzungen werden wir uns dieser Frage im Mausmodell und im menschlichen Gewebe sowie in menschlichen BE-Organoiden nähern und auf eine Assoziation zwischen der mikrobiellen Zusammensetzung des BE-Epithels und der neoplastischen Progression testen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen