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Projekt
Regulation der Ferroptose bei Typ-2 Immunantworten
Antragstellerin
Professorin Dr. Julia Esser-von Bieren
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461610996
Immunantworten vom Typ-2 können Entzündungen auslösen (z.B. bei Asthma) oder zur Abwehr und Gewebsheilung (z.B. bei Wurm- (Helminthen)infektionen) beitragen. Typ-2 Immunantworten gehen typischerweise mit einem Gewebsschaden einher, der z.B. duch Wurmlarven oder Allergene hervorgerufen wird. Die Ferroptose ist eine Art des oxidativen Zelltods, der an Gewebsschädigungen (z.B. in den Nieren oder im Gehirn) beteiligt ist. Hingegen ist die Rolle der Ferroptose bei Typ-2 Immunantworten nur sehr schlecht verstanden. Typ-2 Immunantworten sind entscheidend an der Wundheilung beteiligt, was eine engmaschige Kontrolle der Ferroptose notwendig macht, um einen exzessiven Gewebsschaden zu vermeiden. Das vorliegende Projekt hat zum Ziel, Ferroptose Marker in Mausmodellen für Typ-2 Immunantworten (allergisches Asthma, Helmintheninfektion) zu charakterisieren und entsprechende Regulationsmechanismen zu identifizieren. Dabei liegt der Fokus auf Makrophagen und Epithelzellen, die Schlüsselfunktionen bei der Initiierung der Typ-2 Immunität sowie bei Entzündungsantworten und deren Regulation übernehmen. In unseren Vorarbeiten konnten wir Helminthenproteine (Hpb Glutamatdehydrogenase und Hpb Ferritin) identifizieren, die die Expression und/oder Aktivität von Lipoxygenasen, die an der Lipidperoxidation beteiligt sind, hemmen. Die Aktivität dieser Helminthenproteine sind der Glutamatmetabolismus (Hpb GDH) und Eisenbindung (Hpb Ferritin). Da Lipidperoxide, Glutamat und Eisen die Ferroptose fördern, wollen wir untersuchen, ob und wie Hpb GDH und Hpb Ferritin die Ferroptose in humanen und murinen Makrophagen sowie in Epithelzellen unterdrücken können. Zudem konnten wir zwei wirtseigene Proteine identifizieren, die zur Regulation der Ferroptose bei Typ-2 Immunantworten beitragen könnten: Während das Enzym Transglutaminase-2 (TG2) als positiver Regulator der Ferroptose wirken könnte, könnte Apolipoprotein (ApoE) die Ferroptose in Makrophagen und Epithelzellen verhindern. Die Rolle der TG2 soll mithilfe von Makrophagen aus Mäusen, denen die TG2 in Immunzellen fehlt, sowie mit pharmakologischen und genetischen Ansätzen zur Inhibition der TG2 in humanen Zellen untersucht werden. Um eine potentielle Rolle der TG2 in der Ferroptose im Helminthen- und im Allergiemodell zu untersuchen, sollen Ferroptosemarker in Mäusen ohne TG2 in Immunzellen charakterisiert werden. Unsere Arbeiten konnten zeigen, dass ApoE im Nasenepithel sowie in Makrophagen von Patienten mit Nasenpolypen und Asthma herunterreguliert ist. Daher wollen wir nun untersuchen ob die verminderte ApoE Expression in Patientenzellen zu einer erhöhten Ferroptoseneigung führt und die Mechanismen aufklären, über die ApoE die Lipidperoxidation und die Ferroptose reguliert. So soll das Projekt wichtige Einblicke in die Regulation der Ferroptose bei Typ-2 Immunantworten sowie in den Einsatz von Helminthenproteinen als eine mögliche neue Therapieform bei degenerativen und entzündlichen Erkrankungen bieten.
DFG-Verfahren
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