SPP 2306:  Ferroptose: Von der Grundlagenforschung zur klinischen Anwendung

• Fachliche Zuordnung: Biologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 441859899

Neueste Studien der letzten Jahre haben metabolische Stoffwechsel- und Signalnetzwerke identifiziert, die die Grundlage für noch kaum verstandene Zelltodmodalitäten bilden. Unter diesen Zelltodformen nimmt die sogenannte Ferroptose, die durch eine unkontrollierte eisenabhängige Lipidperoxidation gekennzeichnet ist, eine herausragende Stellung ein, da sie mittlerweile mit einer Vielzahl von Erkrankungen assoziiert wird. Bei den metabolischen Prozessen, die die Ferroptose unmittelbar beeinflussen können, handelt es sich im Wesentlichen um den Lipidstoffwechsel (insbesondere von mehrfach ungesättigten Fettsäuren), den Mevalonatweg, den Zitratzyklus, den Eisenstoffwechsel und den Cystein-/Glutathion (GSH)-Metabolismus. Diese Stoffwechselwege scheinen mit dem zentralen Selenoenzym Glutathionperoxidase 4 (GPX4) zusammenzulaufen, das mittlerweile als der Schlüsselregulator der Ferroptose erachtet wird. Die Rolle der GPX4 im Ferroptosegeschehen beruht auf ihrer einzigartigen Funktion äußerst effizient Lipidhydroperoxide direkt in Zellmembranen unter Verbrauch von Glutathion zu reduzieren und damit unschädlich zu machen. Weiterhin wird gemutmaßt, dass es sich bei der Ferroptose um die älteste Form des Zelltods handelt, deren Mechanismus im Verlauf der Evolution konserviert wurde. Da diese Form des regulierten, nicht-apoptotischen Zelltods zur Pathogenese bei einer ganzen Reihe von schwer behandelbaren Krankheiten beiträgt, besteht ein sehr großes Interesse die zugrundeliegenden genetischen und metabolischen Faktoren zu verstehen, um neue therapeutische Strategien für deren zielgerichtete Modulation entwickeln zu können. Die gemeinschaftliche Kooperation der Forschergruppen des SPP 2306 verfolgt das Ziel, die mit der Ferroptose assoziierten, hoch komplexen transkriptionellen Netzwerke und Stoffwechselwege in Ferroptose-relevanten Modellsystemen auf verschiedenen Ebenen zu verstehen, die von grundlegenden Mechanismen bis zu vorklinischen Konzepten reichen. Dabei sollen neueste Erkenntnisse, die anhand biochemischer, zellulärer und pharmakologischer Modellsysteme gewonnen werden, auch im Gesamtorganismus von Tier und Mensch untersucht werden. Ein vertieftes Verständnis dieser regulatorischen Netzwerke bietet letztendlich die Möglichkeit, diesen Zelltodprozess bei schwer behandelbaren Krebserkrankungen auszulösen, oder bei degenerativen Erkrankungen, bei denen die Ferroptose eine zentrale Rolle spielt, zu verhindern.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme

Projekte

• Bedeutung von Ferroptose und dessen therapeutisches Potenzial bei akuter Leberschädigung und beim hepatozellulären Karzinom (Antragsteller Otto, Tobias )
• Bestimmung des immunogenen Potenzials von Ferroptose zur Verbesserung der Effektivität von Immuntherapien für Lebertumore (Antragstellerin Hammerich, Linda )
• Charakterisierung und Anwendung neuartiger Ferroptose Regulatoren zur Bekämpfung von MYCN-amplifizierten Krebsarten (Antragsteller Trumpp, Ph.D., Andreas )
• Crosstalk zwischen Ferroptose und Sarmoptose (Antragsteller Methner, Axel )
• Die Dynamik des Lipidstoffwechsels in der Ferroptose (Antragsteller Thiele, Christoph )
• Die molekulare Rolle des Amyloid-Vorläufer-Protein als neuer Ferroptose-Regulator (Antragsteller Venkataramani, Vivek )
• Die Rolle der Ferroptose bei der Reprogrammierung in Neurone - von Mechanismen zu neuronaler Ersatztherapie (Antragstellerin Götz, Magdalena )
• Die Rolle des ferroptotischen Zelltods für die Regulation der anti-tumor Immunität durch dendritische Zellen (Antragsteller Böttcher, Jan Philipp )
• Entwicklung eines Lipid-basierten Ferroptose-Biomarkers für die Analyse neurodegenerativer Erkrankungen (Antragsteller Conrad, Marcus )
• Ferroptoseerkennung und Ferroptosesensitivität von Makropagen (Antragsteller Brüne, Bernhard ;  Fuhrmann, Dominik )
• Förderung von Ferroptose zur Behandlung von allergischen Atemwegsentzündungen (Antragsteller Wilhelm, Ph.D., Christoph )
• Induktion von Ferroptosis als neues Therapiekonzept für rekurrente kindliche Tumoren (Antragsteller Westermann, Frank )
• Konsequenzen cPLA2α-vermittelter Ferroptose Regulation im kleinzelligen Bronchialkarzinom (Antragstellerin von Karstedt, Silvia )
• Koordinationsfonds (Antragsteller Conrad, Marcus )
• Mechanismen der Ferroptose-Resistenz im braunen Fettgewebe (Antragsteller Bartelt, Alexander )
• Mechanismen der Resistenz und Anfälligkeit von Organen für die Ferroptose im Modell einer Eisenüberladungserkrankung (Antragstellerin Muckenthaler, Martina )
• Membranveränderungen bei Ferroptose: von der Lipidoxidation bis zur Porenbildung (Antragstellerin Garcia Sáez, Ana Jesús )
• Modulation der Ferroptose-Sensitivität durch Veränderung des Lipidmetabolismus in Krebszellen (Antragstellerin Schulze, Almut )
• Regulation der Ferroptose bei Typ-2 Immunantworten (Antragstellerin Esser-von Bieren, Julia )
• Regulation der Lipidperoxidation und Ferroptose durch Per- und Polysulfide (Antragsteller Dick, Tobias )
• Regulation der Sensitivität für Ferroptose durch Steroidhormone im Akuten Nierenversagen (Antragsteller Linkermann, Andreas )
• Selenocysteine Metabolismus als neues Ziel zur Ferroptose Induktion (Antragsteller Friedmann Angeli, José Pedro )
• Substitutive Elektrophile als Grundlage für die Selektive Induktion des ferroptotischen Zelltods in Krebszellen (Antragsteller Konrad, David )
• Untersuchungen der Dynamik des Lipid Metabolismus und der Oxidation zum Verständnis des Ferroptotic progammierten Zelltod (Antragstellerin Fedorova, Maria )
• Untersuchungen zur Rolle von Ferroptose und immunologischen Ferroptose-Response Signalen im duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) (Antragsteller Lüdde, Ph.D., Tom )
• Zeb1-vermittelte Kontrolle des PUFA/MUFA-Verhältnisses in der EMT-assoziierten Ferroptose-Sensitivität (Antragstellerinnen / Antragsteller Brabletz, Thomas ;  Brabletz, Simone )

• Sprecher: Dr. Marcus Conrad