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Projekt
Entschlüsselung der Verbindung von proteostatischer Kontrolle durch das Ubiquitin-Proteasom-System und der Ferroptose in Lymphozyten
Antragstellerinnen
Ruba Al Abdulla, Ph.D.; Professorin Dr. Elke Beate Krüger
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 549867612
Ferroptose ist eine regulierte Form des Zelltods, die durch eisenabhängige Lipidperoxidation und bestimmte metabolische Veränderungen gekennzeichnet ist. Die damit einhergehende Schädigung der Plasmamembran führt zur Freisetzung von schadensassoziierten molekularen Mustern (DAMPs) und zum immunogenen Zelltod (ICD) unter Beteiligung von Interferonen. Veröffentlichte Daten und unsere eigenen vorläufigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass das proteostatische Netzwerk von Zellen, einschließlich des Ubiquitin-Proteasom-Systems (UPS), eng mit der Ferroptose verknüpft ist. Die genauen molekularen Mechanismen sind jedoch bisher nur unzureichend aufgeklärt. In diesem Projekt werden wir die ungelösten Fragen angehen, wie die UPS-abhängige proteostatische Kontrolle mit der Ferroptose verknüpft ist und wie die Erkennung von proteotoxischem Stress die Immunogenität des ferroptotischen Zelltods beeinflusst. Wir werden aufklären, wie spezifische Komponenten des UPS (z.B. das Ubiquitin-aktivierende Enzym E1, bestimmte E3-Ligasen oder Proteasom-Isoformen) Zellen anfällig machen für Ferroptose, werden proteotoxische Stressreaktionen und die Beteiligung ihrer Komponenten an der Ferroptose untersuchen und die komplexe Interaktion zwischen Ferroptose und durch proteotoxischen Stress ausgelösten ICD bestimmen. Um diese Ziele zu erreichen, werden wir eine Kombination aus pharmakologischen und genetischen Editierungs-Ansätzen verfolgen zusammen mit den molekularen Erkenntnissen, die wir von Patienten mit seltenen Proteasomopathien und durch Proteasominhibition beim Multiplen Myelom erworben haben. Unser gemeinsamer Ansatz wird sich unsere Fachexpertisen über Aminosäuretransporter und die proteasomale Kontrolle der angeborenen Immunsignalwege zunutze machen. Wir werden CRISPR/Cas-manipulierte Surrogat-Zelllinien, primäre T- oder B-Zellen von Patienten mit angeborenen Fehlern in Proteasom-Untereinheiten und/oder pharmakologische Proteostase-Inhibitoren gegen Myelomzellen experimentell verwenden. Dieses Projekt wird grundlegende Einblicke in ferroptotische Prozesse ermöglichen und kritische regulatorische Knotenpunkte entschlüsseln, die das Zusammenspiel von Proteostasestörung, immunogenem Zelltod und Ferroptose vermitteln. Schließlich hat das Projekt das Potenzial, neue Zielstrukturen für die Behandlung des Multiplen Myeloms oder für den Schutz hämatopoetischer Zellen vor dem durch Ferroptose ausgelösten Zelltod bei Patienten mit Proteasomopathien zu identifizieren.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
