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Projekt
Die molekulare Rolle des Amyloid-Vorläufer-Protein als neuer Ferroptose-Regulator
Antragsteller
Privatdozent Dr. Vivek Venkataramani
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461705388
Ferroptose ist eine neu entdeckte Form des nicht-apoptotischen Zelltods die sich morphologisch und mechanistisch von Apoptose und anderen Arten des Zelltodes unterscheidet. Es zeichnet sich durch einen Eisen-abhängigen Überschuss an Lipidperoxiden aus, der zu einem Verlust der Membranintegrität führt ohne dass gleichzeitig eine Schädigung der DNA vorliegt. Insbesondere hochaggressive und „eisen-abhängige“ Krebsarten, wie das Prostatakarzinom und das Melanom, zeichnen sich durch eine erhöhte Vulnerabilität gegenüber der Ferroptose aus. Obwohl Eisen eine zentrale Rolle in der Ferroptose spielt, ist derzeit nur wenig darüber bekannt wie genau die Verfügbarkeit von Eisenspezies diesen Zelltod beeinflusst. Darüber hinaus ist unklar, welche Mechanismen die Empfindlichkeit und Resistenz gegenüber Ferroptose regulieren. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass Amyloid-Vorläufer-Protein (APP) ein wichtiger Eisenhomöostasefaktor ist, der in diversen aggressiven Krebsentitäten überexprimiert vorliegt und hier die Tumorviabilität und Tumorigenität bestimmt. Desweiteren entwickelten wir eine innovative CE-ICP-MS-Messmethode, die eine gleichzeitige Quantifizierung von redox-aktiven Fe2+ und redox-inaktiven Fe3+, neben der Gesamt-Eisenbestimmung ermöglicht. Wir konnten so nachweisen, dass die Inhibition von APP zu einer robusten Akkumulation von Fe2+-getriebener Lipidperoxidation führt, die Krebszellen gegenüber dem ferroptotischen Zelltod sensibilisiert. Wir wollen in diesem Antrag unsere CE-ICP-MS-Messmethode soweit modifizieren, dass wir im selben Zelllysat zusätzlich zur Quantifizierung der Eisenspezies auch das zelluläre GSH:GSSG Gleichgewicht sowie Selenspezies (welche die Aktivität des Ferroptose-Inhibitor GPX4 reguliert) bestimmen können. Dies gibt uns erstmalig die Möglichkeit, den ferroptotischen Zelltodprozess quantitativ zu charakterisieren und in Relation zu APP zu setzen. Darüber hinaus werden wir den Einfluss des APP auf die Eisenhomöostase, die oxidative Stressantwort als auch Generierung von ungesättigten Fettsäuren näher beleuchten. Mit Hilfe von Zell- und Tiermodellen des Prostatakrebses und des Melanoms, die hohe APP-Spiegel aufzeigen, wollen wir die Zielstrukturen des APP und die Bedingungen eruieren, unter denen sie Ferroptose regulieren. Zusammengefasst erwarten wir von diesen Experimenten zum einen die Stellung des Eisenstoffwechsels in der Ferroptose zu bestimmen, zum andere APP-abhängige Regulationswege zu identifizieren die bislang nicht im Zusammenhang mit Ferroptose standen. Letztendlich, sollen damit neue Zielstrukturen definiert werden, die sich für eine effektivere Anwendbarkeit von Ferroptose-induzierenden Therapien in der Krebstherapie eignen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
