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Projekt
Substitutive Elektrophile als Grundlage für die Selektive Induktion des ferroptotischen Zelltods in Krebszellen
Antragsteller
Dr. David Konrad
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461576077
Lungenkrebs ist die Krebsart mit der weltweit höchsten Sterberate, wobei es sich in 85% aller Fälle um ein Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom handelt. Ein Zielprotein, welches für die Wirkstoffentwicklung gegen Nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen an Bedeutung gewinnt, ist das kirsten rat sarcoma (KRAS). KRAS trägt die aktivierende Mutation G12C in ca. 14% der Patienten, welche durch die Inhibitoren AMG510 und MRTX840 selektiv und kovalent modifiziert wird. Präklinische Studien haben den vielversprechenden Wirkungsmechanismus aufgedeckt, dass die Inhibition des mutierten KRAS mit AMG510 eine Entzündungsreaktion durch das Immunsystem innerhalb der Tumorumgebung auslöst. Die hohe Anpassungsfähigkeit des Nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms führt jedoch zu einer schrittweisen Veränderung des KRAS Signalwegs, was dazu führen kann, dass der Wirkstoff nach einiger Zeit inaktiviert wird. Um diese Ausweichmechanismen des Krebs zu umgehen ist es nötig Therapeutika zu entwickeln, welche die Krebszellen direkt abtöten. In diesem Zusammenhang hat man festgestellt, dass Krebszellen eine hohe Anfälligkeit gegenüber dem untypischen, oxidativen Zelltodmechanismus Ferroptose haben. Diese Entdeckung hat eine ungenutzte therapeutische Schwachstelle aufgedeckt. Ferroptose wird durch die Inhibition des GPX4–GSH–Cystein Systems ausgelöst. Die Verabreichung der vorhandenen Inhibitoren dieses Systems an Tiermodelle führt jedoch zu einer systemischen Toxizität. Diese ist auf die hohe Empfindlichkeit einiger Zelltypen z.B. im zentralen Nervensystem, dem Gehirn und den Nieren gegenüber Ferroptose zurückzuführen. Deshalb ist das Ziel unseres Proposals die Entwicklung eines neuen Ansatzes um GPX4 Inhibitoren mit einer Selektivität für Krebszellen auszustatten. Wir planen die Etablierung von bifunktionalen Konstrukten, welche die Selektivität von AMG510 oder MRTX849 für KRAS G12C nutzt, um GPX4 Inhibitor Prodrugs in Krebszellen freizusetzen und zu aktivieren. Unsere Strategie beruht auf der Umprogrammierung der Reaktivität der elektrophilen Acrylamid Funktionalität, welche kovalent an KRAS G12C bindet, indem der Reaktionsmechanismus von Michael Additionen zu SN2’ Reaktionen oder Additions-Eliminierungssequenzen erweitert wird. Dies kann durch die Integrierung einer Abgangsgruppe in der β-Position oder verbunden über eine Methylengruppe an der α-Position erreicht werden. Wenn diese ‘substitutiven‘ Elektrophile in die Struktur von AMG510 und/oder MRTX849 anstatt des ursprünglichen Acrylamids eingebaut wird, dient die Abgangsgruppe als chemischer Ankerpunkt um eine GPX4 Inhibitor Prodrug anzuhängen. Dieses Prodrug kann über eine Reaktion zwischen dem Medikamentenkonstrukt und einer mutierten Form des KRAS wiederum freigesetzt und aktiviert werden. Die bifunktionalen Konstrukte vereinen damit die Selektivität für Krebszellen und die Antitumor-Immunität der KRAS Inhibitoren mit der Fähigkeit der GPX4 Inhibitoren, den ferroptotischen Zelltod zu induzieren, in einem Wirkstoff.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
