Mechanismen der Ferroptose-Resistenz im braunen Fettgewebe

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Bartelt
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461705523

Ferroptose ist ein neuartiger Mechanismus des Zelltods mit therapeutischem Potential für eine Vielzahl von Krankheiten, insbesondere Neoplasien und degenerativen Erkrankungen. Während Anfälligkeit, Initiierung und Ausführung von Ferroptose mit der Reprogrammierung des zellulären Lipidstoffwechsels, Ungleichgewichten bei der Eisen-Redox-Homöostase und einer abnormalen mitochondrialen Atmung in Verbindung gebracht wurden, bleibt der physiologische Hintergrund der Ferroptose unklar. Dieses Projekt basiert auf unserer Erkenntnis, dass braune Adipozyten, Fettzellen, die nur in Säugetieren vorkommen, und auf natürliche Weise einen einzigartigen oxidativen Metabolismus zur Wärmeerzeugung als Reaktion auf Kälte aufweisen, durch mehrere Merkmale der Ferroptose gekennzeichnet sind, diese Zellen jedoch überraschend resistent dagegen sind. Dies legt nahe, dass braune Adipozyten möglicherweise spezielle molekulare Mechanismen besitzen, um Ferroptose trotz der hohen Exposition gegenüber Ferroptose-induzierenden Faktoren zu verhindern oder zu widerstehen. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass eine verminderte Kontrolle der proteasomalen Proteinqualität, die Eliminierung obsoleter oder beschädigter Proteine, ein neues mechanistisches Merkmal der Ferroptose ist und dass der Transkriptionsfaktor Nuclear factor erythroid-2, like-1 (Nfe2l1) braune Adipozyten physiologisch vor Ferroptose durch Aufrechterhaltung einer hohen proteasomalen Aktivität schützt. In diesem Projektvorschlag werden anti-ferroptotische Abwehrmechanismen in braunem Fettgewebe unter natürlichen und experimentellen ferroptotischen Bedingungen bei Mäusen unter Anwendung einer globalen ubiquitomischen und oxilipidomischen Strategie untersucht. Unter Verwendung von CRISPR-Cas9-exprimierenden braunen Adipozyten-Zelllinien werden wir die mechanistischen Grundlagen der Ferroptose-Resistenz und die Rolle der Nfe2l1-vermittelten Qualitätskontrolle proteasomaler Proteine in diesem Prozess untersuchen. Schließlich haben wir transgene Mausmodelle spezifisch für die Manipulation der braunen Adipozyten von Nfe2l1 in Abwesenheit oder Gegenwart von Glutathionperoxidase-4 (Gpx4) etabliert, so dass wir nun die physiologische Rolle der Ferroptose-Resistenz für Energiestoffwechsel und systemische Stoffwechselgesundheit hier beispielhaft für braune Adipozyten als Modellsystem bestimmen können. Dieses Projekt wird sich nahtlos und gewinnbringend in das DFG-Prioritätsprogramm SPP 2306 einfügen, da unser Ansatz neue physiologische Wege und metabolische Netzwerke definieren wird, die die Ferroptose und die Anfälligkeit für Lipidperoxidation direkt regulieren, sowie die proteasomale Proteinqualitätskontrolle als neuer molekularer Mechanismus der Ferroptose-Sensitivität und seine pathophysiologischen Folgen einführt

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2306: Ferroptose: Von der Grundlagenforschung zur klinischen Anwendung