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Projekt
Modulation der Ferroptose-Sensitivität durch Veränderung des Lipidmetabolismus in Krebszellen
Antragstellerin
Professorin Dr. Almut Schulze
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461705295
Ferroptose wurde als ein neuartiger Mechanismus des programmierten Zelltods identifiziert, der mechanistisch mit der Akkumulation von Hydroperoxiden in Membranlipiden verbunden ist, die mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFA) enthalten. Die Anhäufung solcher Lipidperoxide verursacht eine Destabilisierung der Lipiddoppelschicht, was zu einer erhöhten Membranpermeabilität und letztlich zum Zelltod führt. Um Lipidschäden entgegenzuwirken, haben Zellen mehrere Mechanismen entwickelt, die Lipidperoxide zu eliminieren, indem sie diese in Alkohole umwandeln. Einer dieser Mechanismen betrifft die Glutathionperoxidase 4 (GPX4), die reduziertes Glutathion (GSH) als Cofaktor verwendet. Ein anderer Mechanismus erfordert das Ferroptosesuppressor Protein 1 (FSP1), eine Oxidoreduktase, die Ubiquinol an der Plasmamembran recycelt, um dessen anti-oxidative Funktion aufrechtzuerhalten. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass einfach ungesättigte Fettsäuren (MUFA) ebenfalls eine übermäßige Lipidperoxidation verhindern und dadurch die Empfindlichkeit der Zellen gegenüber Ferroptose verringern.Ferroptose spielt eine wichtige Rolle in der Krebsentstehung, da die Aktivierung von Onkogenen oder der Verlusts von Tumorsuppressorfunktion oxidativen Stress erzeugt, der zu einer erhöhten Lipidperoxidation führt. Gleichzeitig ist der oxidative Metabolismus von PUFA-haltigen Lipiden auch erforderlich, um die Produktion von Lipidmediatoren anzutreiben, die Migration, Angiogenese und Immunevasion von Krebszellen fördern. Es ist daher wichtig, dass Krebszellen die Aktivität von Prozessen aufrechterhalten, die einer übermäßigen Lipidperoxidation entgegenwirken und Ferroptose verhindern. Folglich könnte die gezielte Beeinflussung dieser Prozesse eine vielversprechende Strategie für die Krebsbehandlung sein. In diesem Projekt werden wir die Rolle von Fettsäure-Desaturasen in der Regulation der Ferroptose-Sensitivität von Krebszellen untersuchen. Dazu werden wir die Wirkung der Modulation der Expression der MUFA- und PUFA- generierenden Desaturasen auf die Lipidzusammensetzung und die Ferroptose-Empfindlichkeit von Krebszellen untersuchen. Um ein physiologisches Niveau essentieller Metaboliten zu erreichen, werden Experimente in speziell formulierten Medien durchgeführt, die der Metaboliten-Zusammensetzung von Plasma bzw. interstitiellen Flüssigkeiten aus verschiedenen Organen ähneln, um so in vivo-ähnliche metabolische Nischen zu schaffen. Weiterhin werden wir ein Leberkarzinom-Mausmodell verwenden, um Veränderungen des Lipidstoffwechsels sowie die Regulation von anti-ferroptotischen Mechanismen während der Tumorentstehung zu bestimmen. Anschließend werden wir dieses Maus-Modell verwenden um zu untersuchen, ob eine Störung der Fettsäure-Desaturierung oder eine Blockade der GSH/GPX4-Achse das Tumorwachstum blockiert. Die Ergebnisse dieser Studie werden zeigen, ob die Induktion von Ferroptose eine effektive therapeutische Strategie für die Krebsbehandlung sein könnte.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
