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Projekt
Induktion von Ferroptosis als neues Therapiekonzept für rekurrente kindliche Tumoren
Antragsteller
Privatdozent Dr. Frank Westermann
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461704818
Die Therapie von wiederkehrenden, kindlichen Tumoren bleibt weiterhin eine große Herausforderung für die pädiatrische Onkologie, weil die heutigen Behandlungsverfahren weiterhin zu häufig zu breiter Resistenzentwicklung führen. Krebsgenomanalysen haben zwar zur Entdeckung von neuen spezifischen Krebsmutationen geführt. Gezielte Therapieansätze, die diese Mutationen adressieren, haben jedoch nicht den erhofften Durchbruch in der Behandlung von aggressiven kindlichen Tumoren gebracht, weil die Effekte dieser Therapien oftmals nur zeitlich begrenzt waren und somit die Überlebenswahrscheinlichkeit kaum verbessert wurde. Es ist deshalb von großer Wichtigkeit, neue Therapiekonzepte zu entwickeln, die gezielt spezifische Schwachstellen in Krebszellen angehen, die möglichst selektiv mit krebsinduzierenden genetischen Alterationen funktionell verknüpft sind. In diesem Projekt beabsichtigen wir, die Induktion von Ferroptosis, eine neue Form des regulierten Zelltods, als neues Therapiekonzept für die Behandlung von Tumorerkrankungen zu etablieren. Initial werden wir uns auf das kindliche Neuroblastom beschränken, eine embryonale Tumorerkrankung, die häufig mit sehr aggressiven Verläufen assoziiert ist. In einer aktuellen Arbeit konnten wir zeigen, daß die hohe Aktivität des Onkoproteins MYCN eine selektive Abhängigkeit von der Aminosäure Cystein vermittelt und damit die Zellen hochempfindlich für Ferroptosis macht. Der hohe Bedarf an Cystein in MYCN-amplifizierten Neuroblastom-Zellen wird durch Aufnahme und intrazelluläre Transsulfurierung von Methionine zu Cystein bereitgestellt. Wenn die zellulare Aufnahme von Cystein limitiert ist, wird Cystein hauptsächlich für die Proteinsynthese genutzt und steht daher für die für das Redox-System notwendige Glutathion-Synthese kaum zur Verfügung. Dadurch wird eine Schwachstelle der hoch malignen Krebszellen offengelegt (Achilles Ferse), die möglicherweise therapeutisch nutzbar gemacht werden kann. In diesem Antrag werden wir diese neue metabolische Schwachstelle von Krebszellen systematisch analysieren und als mögliches therapeutisches Konzept weiterentwickeln. Wir werden dabei folgende spezifische Ziele bearbeiten, (1) die quantitative Bedeutung von Cyst(e)in Aufnahme, Synthese via Transsulfurierung (Methionin-zu-Cystein Umwandlung) und Katabolismus auf die Aktivität des Glutathion-GPX4 Systems in ferroptosis-sensitiven und -resistenten Krebszellen, (2) Evaluierung von Ferroptosis-Induktion als Behandlungskonzept in präklinischen Modellen, (3) Bestimmung von Biomarkern für ferroptosis-sensitive und -resistente Neuroblastom Subtypen sowie Testung dieser Biomarker in anderen kindlichen Krebserkrankungen und (4) Entwicklung von Ferroptosis-Aktivitäts-Biomarkern, die die aktive Induktion z. B. im Gewebe anzeigen. Zusammenfassend untersucht dieses Forschungsvorhaben das Potential der gezielten Induktion von Ferroptosis im Kontext Kinderkrebs und zeigt somit den Weg zu einer möglichen Anwendung in der Klinik.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
