Entwicklung eines Lipid-basierten Ferroptose-Biomarkers für die Analyse neurodegenerativer Erkrankungen

• Antragsteller: Dr. Marcus Conrad
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461385412

Die Ferroptose ist eine erst vor wenigen Jahren beschriebene Form des regulierten nekrotischen Zelltods, die sich hinsichtlich genetischer, biochemischer und metabolischer Parameter gänzlich von anderen Zelltodmodalitäten unterscheidet. Untersuchungen zu den zugrundeliegenden Mechanismen, die hauptsächlich mittels genetischer und pharmakologischer Methoden an Tumorzelllinien und Mäusen erfolgten, haben gezeigt, dass die Modulation der Ferroptose ein vielversprechender Ansatz zur Bekämpfung schwer behandelbarer Tumore und degenerativer Erkrankungen, inklusive der Neurodegeneration, darstellt. Obwohl die Lipidperoxidation und Schlüsselenzyme, wie beispielsweise die Glutathionperoxidase 4 (GPX4) und das Ferroptose Suppressor Protein-1, zwischen Mäusen und Menschen evolutiv hoch konserviert sind, existieren bislang immer noch keine zuverlässigen Biomarker, die spezifisch den ferroptotischen Zelltod nachweisen können. Diese wären allerdings von herausragender Bedeutung nicht nur um den Beitrag der Ferroptose bei diversen Pathologien zuverlässig aufzuzeigen, sondern auch, um als pharmakodynamischer Marker bei der Entwicklung neuartiger Ferroptose-basierter Therapien Anwendung zu finden. Deshalb ist es das Hauptziel dieses Projekts einen Lipid-basierten Biomarker zu entwickeln und zu valideren, der es entweder alleine oder zusammen mit anderen etablierten Zelltodsurrogatmarkern ermöglicht, das Ausmaß des ferroptotischen Zelltods in Körperflüssigkeiten, wie beispielsweise im Plasma oder Liquor, zu detektieren. Dazu werden wir einen weitreichenden (oxi)lipidomischen Ansatz in Ferroptose-relevanten transgenen Mausmodellen der Neurodegeneration durchführen und die dabei erzielten Ergebnisse in Gewebeproben von Patienten, die an einer neurodegenerativen Erkrankung leiden, validieren. Zusätzlich werden wir diverse Doppelknockout Mausmodelle generieren, um zu eruieren, ob die pharmakologische Modulation des Phospholipidmetabolismus eine neue und valide Strategie zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen darstellt. Zusammenfassend wollen wir mit diesem Vorhaben den dringend benötigten und direkt anzuwendenden (pharmakodynamischen) Biomarker zur Bestimmung des Krankheitsverlaufs (neuro)degenerativer Erkrankungen identifizieren und untersuchen, ob der Phospholipidmetabolismus ein möglicher Ansatz zur effizienten Behandlung neurodegenerativer Komplikationen darstellt.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2306: Ferroptose: Von der Grundlagenforschung zur klinischen Anwendung