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Projekt
Regulation der Sensitivität für Ferroptose durch Steroidhormone im Akuten Nierenversagen
Antragsteller
Professor Dr. Andreas Linkermann
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 460938556
Der klinische Einsatz von Dexamethason und andere Steroidhormonen geht weit über die Behandlung von Autoimmunerkrankungen oder der Prävention von Organabstoßungen hinaus. Seit Jahrzehnten ist sowohl klinisch als auch wissenschaftlich bekannt, dass Steroid-Nebenwirkungen die applizierbare Dosis limitieren, doch ungeachtet des weit verbreiteten Einsatzes dieser Medikamente konnte bis heute keine schlüssige Erklärung für die Nebenwirkungen plausibel formuliert werden. Als Fortführung unserer publizierten Vordaten zur außerordentlichen Ferroptose-Sensitivität adrenokortikaler Karzinome zeigen unsere aktuellen unpublizierten Vordaten, dass Steroidhormone die Schwelle zum Auslösen von Ferroptose in Zellkultur signifikant senken. Des Weiteren zeigen unsere Vordaten eine massive Ferroptosesensitivität im Modell des akuten Nierenversagens (ANV) in zwei unabhängigen genetisch veränderten Mausstämmen: Der ferroptosis suppressor protein 1 (FSP1)-defizienten Mäuse und glutathione peroxidase 4 (GPX4)-mutierte Mäuse . Basierend auf diesen Vordaten planen wir, ein Arbeitsprogramm zur Prüfung der zentralen Hypothese des Steroidhormon-vermittelten pro-ferroptotischen Mechanismus durchzuführen. Neben der detaillierten Charakterisierung des pro-ferroptotischen Effekts in Zellkultur zielen wir auf die Analyse der Steroid-vermittelten Ferroptose-Regulation im primären Nierengewebe ab. Außerdem werden wir Steroide in FSP1-defizienten und GPX4-dysfunctionalen Mausstämmen untersuchen und mechanistisch klären, in wie weit einer dieser beiden Mechanismen, oder ein bisher unbekanntes Sytem, im Tiermodell verantwortlich für Steroid-vermittelte Ferroptose-Regulation ist. Die Ziele unseres Projekts passen zur Ausrichtung des SPP3206.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
Mitverantwortlich(e)
Dr. Anne von Mäßenhausen
