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Projekt
Nutzung der Ferroptose als potenzielles therapeutisches Ziel gegen Melanom-assoziierte Metastasen des Zentralnervensystems
Antragstellerin
Dr. Ioana Todoran née Stejerean
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 549844417
Ferroptose entwickelt sich zu einem vielversprechenden Therapieansatz zur Bekämpfung arzneimittelresistenter Tumore, einschließlich Melanomen. Das Melanom, der tödlichste Hautkrebs, weist eine hohe Neigung zur Entwicklung von Gehirnmetastasen (MBM) auf, die die Behandlungsergebnisse für Patienten dramatisch verschlechtern. Trotz moderner therapeutischer Fortschritte stellt die Behandlung von MBM immer noch eine Herausforderung dar, da häufig Therapieresistenz und Krebsrezidive auftreten. Distale Metastasen des Melanoms sind für ihr Überleben und ihre Arzneimittelresistenz besonders auf die Redoxregulation angewiesen. Es ist jedoch kaum bekannt wie metastasierte Melanomzellen ihre Redoxhomöostase und damit Ferroptose kontrollieren, um systemischen Therapien zu entgehen. Unsere vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass MBM-Zellen anfälliger für den ferroptotischen Zelltod sind als ihre extrakraniellen Gegenstücke. Außerdem haben wir kürzlich gezeigt, dass die mitochondriale Kalziumhomöostase die Empfindlichkeit von MBM gegenüber Ferroptose-Induktoren bestimmt. Um MBM-spezifische Regulatoren der Ferroptose zu identifizieren, führten wir Proteomanalysen in einer Gruppe menschlicher Melanomzelllinien durch. Unsere Ergebnisse zeigten, dass das Acyl-CoA Synthetase Long-Chain Family Member 4 (ACSL4) und das Farnesyl-Diphosphate Farnesyltransferase 1 (FDFT1) in MBM-Zellen hochreguliert sind, und wir postulieren, dass diese Ferroptose-assoziierte Moleküle die Anfälligkeit der MBM-Zellen für Ferroptose steuern. Die pharmakologische Hemmung von ACSL4 und FDFT1 sorgte für MBM-Schutz vor RSL3-induzierter Ferroptose. Außerdem deuten unsere vorläufigen Tests darauf hin, dass die Umgestaltung des Lipidstoffwechsels durch Hemmung von ACSL4 und FDFT1 einen Einfluss auf die durch natürliche Killer (NK)-Zell-vermittelte Melanomzytotoxizität hat und neue potenzielle Therapiestrategien gegen fortgeschrittene Melanome aufdeckt. Basierend auf diesen vorläufigen Erkenntnissen bestehen die Hauptziele dieses Projektvorschlags darin, die Redoxprofile von MBM-Zellen zu charakterisieren, die Bedeutung von ACSL4 und FDFT1 für das aggressive Verhalten von MBM zu untersuchen, Umweltfaktoren, die ihre Expression beeinflussen zu bestimmen und die therapeutische Bedeutung von ACSL4 und FDFT1 und Ferroptose-modulierenden Medikamenten (in Kombination mit zielgerichteten Therapien und Immuntherapien) bei aggressivem MBM-Verhalten zu erforschen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
