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Projekt
Untersuchungen zur Rolle von Ferroptose und immunologischen Ferroptose-Response Signalen im duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC)
Antragsteller
Professor Dr. Tom Lüdde, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461704932
Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist eine aggressive Krebsart mit steigender Inzidenz und niedriger Überlebensrate. Die schlechte Prognose ist hauptsächlich auf begrenzte Behandlungsmöglichkeiten und eine schwierige Vorhersage des therapeutischen Ansprechens und Resistenzen zurückzuführen. Regulierter Zelltod hat wesentliche Funktionen bei der Organhomöostase, aber auch in chronischen Erkrankungen oder in der Karzinogenese. Regulierter Zelltod basiert auf einer definierten molekularen Maschinerie, die durch pharmakologische oder genetische Eingriffe moduliert werden kann. In der Vergangenheit wurde in mehreren in vitro-Studien eine mögliche Relevanz der Ferroptose - einer neuentdeckten Form von reguliertem Zelltod - in der Entwicklung des PDAC gezeigt, aber keine dieser Studien spiegelte die tatsächliche Situation im PDAC wider. Somit ist derzeit unklar, ob eine Ferroptose-Aktivierung eine pathophysiologische Relevanz im PDAC haben könnte.In unseren früheren Projekten haben wir wichtige Erkenntnisse über den Einfluss von Zelltod-Signalwege und deren Interaktion mit den entzündlichen Signalwegen im Rahmen der Regulation akuter und chronischer Erkrankungen des gastrointestinalen Systems gewonnen. In diesem Förderantrag werden wir in enger Kooperation mit der Planungsgruppe und weiteren Antragstellern die Konzepte aus unserer bisherigen Forschung auf das Gebiet der PDAC-Entwicklung übertragen und dabei die Rolle der Ferroptose bei der PDAC-Entwicklung und -Behandlung untersuchen. Durch die Anwendung verschiedener Strategien möchten wir systemisch untersuchen, ob Ferroptose die Entwicklung von PDAC reguliert und ob sie die Empfindlichkeit von PDAC gegenüber Standard-Chemotherapie und Immuntherapie beeinflussen kann. Die Grundhypothese des Antrages beruht auf vielversprechenden Vordaten, dir wir in Vorbereitung dieses Antrages erheben konnten. In diesem Antrag werden wir uns auf die folgenden drei Punkte konzentrieren:1. Charakterisierung der pathophysiologischen Bedeutung von Ferroptose-Aktivierung in humanen PDAC-Organoiden.2. Untersuchung der Auswirkungen von Ferroptose-Aktivierung und Ferroptose-abhängigen immunologischen Signaturen auf die PDAC-Entwicklung und mögliche Behandlungskonzepte in vivo.3. Korrelation der Befunde aus den Mausmodellen mit PDAC-Patienten-Proben.Zur erfolgreichen Durchführung des Antrages wurden bereits wichtige experimentelle Systeme und genetisch veränderte Mausmodelle generiert sowie Kooperationen mit potentiellen Teilnehmern dieser Initiative etabliert, so dass ein sofortiger Beginn und eine effektive Durchführung des Projektes möglich sind. Nach erfolgreichem Abschluss dieser Arbeitspakete erwarten wir eine neue und umfassende Sicht auf die pathophysiologische Bedeutung der Ferroptose bei der Entwicklung und Behandlung des PDAC.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
