Induktion von Ferroptosis als neues Therapiekonzept für rekurrente kindliche Tumoren

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Frank Westermann
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 549939692

Neuroblastome, die aus undifferenzierten Vorläuferzellen des sympathischen Nervensystems im frühen Kindesalter entstehen, weisen eine große klinische und biologische Heterogenität auf. Das Spektrum der klinischen Verläufe reicht von spontaner Regression und Differenzierung bis hin zu einem unerbittlichen Fortschreiten der Erkrankung trotz intensiver multimodaler Therapien. Ein amplifiziertes MYCN-Onkogen, ein TERT-Rearrangement oder eine ATRX-Mutation, deren Auftreten sich in der Regel gegenseitig ausschließt, stehen mit aggressiveren Subtypen in Verbindung und werden zum Zeitpunkt der Diagnose zur Einteilung des Tumors zur Hochrisiko-Gruppe verwendet. In unseren früheren Arbeiten konnten wir zeigen, dass eine Untergruppe von MYCN-amplifizierten Neuroblastomzellen stark von Cystin abhängig ist und hochsensibel auf Ferroptose-Induktoren (FINs) reagiert, was teilweise auf reduzierte Cystein/Glutathion-Spiegel in MYCN-amplifizierten Zellen zurückzuführen ist. Wir haben das Zusammenspiel des MYCN-Onkoproteins und des Cystein-Glutathion-GPX4-Systems in verschiedenen Neuroblastom-Subtypen umfassend charakterisiert. Die Vorhersage der Ferroptose-Empfindlichkeit unter Verwendung der Aktivität von MYCN und des Cystein-Glutathion-GPX4-Systems ist jedoch fehleranfällig, was darauf hindeutet, dass weitere Mechanismen beteiligt sein könnten. Vorläufige Daten legen nahe, dass die GCH1-BH4-DHFR- und die FSP1-CoQ-Achsen stark dazu beitragen, Neuroblastomzellen vor Lipidperoxidation und Ferroptose zu schützen. Wir werden systematisch analysieren, wie die verschiedenen Systeme zusammenarbeiten, und untersuchen, ob eine kombinatorische Blockierung zu einer robusten Ferroptose-Induktion in präklinischen Neuroblastom-Modellen führen könnte. Zusätzlich werden Biomarker, die die Ferroptose-Empfindlichkeit im Neuroblastom vorhersagen, definiert und auch bei anderen kindlichen Entitäten getestet.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2306: Ferroptose: Von der Grundlagenforschung zur klinischen Anwendung