Eosinophil und Neutrophil ETosis während humaner Filarieninfektionen

• Antragsteller: Professor Dr. Marc Hübner
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461670784

Filarien können im Menschen Erkrankungen wie die Onchozerkose verursachen, die zu schweren Dermatosen und Erblindung führen kann. Allerdings entwickeln nicht alle Onchozerkose-Patienten diese Krankheitsbilder und andere Filarienarten lösen oft milde Infektionen aus. Granulozyten sind an der Entstehung der Onchozerkose-induzierten Symptome beteiligt, indem sie Entzündungsreaktionen auf absterbende Mikrofilarien (MF), die Nachkommen der Filarien, auslösen. Eigene Studien mit der Nagetierfilarie Litomosoides sigmodontis zeigen, dass eosinophile und neutrophile Granulozyten essentiell für protektive Immunantworten im Mausmodell sind. Dabei entdeckten wir, dass MF über Dectin-1 die Freisetzung von extrazellulären DNA Netzen (ETosis) von Eosinophilen induzieren und so die MF Eliminierung unterstützen. Interessanterweise lösen tote MF eine stärkere ETosis über eine andere Signalkaskade aus. Basierend auf diesen Beobachtungen im Mausmodell stellen wir die Hypothese auf, dass humane MF ebenfalls die ETosis induzieren und diese in Granulozyten von Onchozerkosepatienten mit klinischen Symptomen verstärkt ist. Im vorliegenden Antrag möchten wir daher Eosinophile und Neutrophile von Onchozerkosepatienten mit und ohne klinische Manifestationen sowie endemischen, nicht-infizierten Personen vergleichen. Dabei soll v.a. deren Fähigkeit die MF-induzierte ETosis auszulösen untersucht werden. Zudem soll analysiert werden, ob MF verschiedener Filarienarten sich in der Fähigkeit die ETosis zu induzieren unterscheiden. Wir vermuten, dass Filarienarten, die generell zu milden Infektionen führen (Mansonella, Loa), eine schwächere ETosis induzieren, als Filarienarten, die klinische Manifestationen auslösen (Onchocerca). Außerdem vermuten wir, dass tote MF eine stärkere ETosis als lebendige MF induzieren, da endsymbiontische Wolbachia Bakterien erkannt werden, welche eine andere Signalkaskade induzieren. Die Analyse der Granulozyten ETosis mit Wolbachia-enthaltenen Filarien (Onchocerca, Mansonella) und Wolbachia-freien Filarien (Loa) sowie lebenden und toten MF mit blockierenden Antikörpern für verschiedene Rezeptoren soll dies klären. Diese Versuche sollen mit unserem langjährigen Kollaborationspartner Prof. Wanji in Kamerun durchgeführt werden. Hierfür soll ein Transfer der in Bonn etablierten state-of-the-art Methoden zur Untersuchung der ETosis nach Kamerun erfolgen und im Rahmen dieses Projektes eine Postdoktorandin, zwei Doktorandinnen und ein Masterstudent in Kamerun und ein Postdoktorand in Bonn gefördert werden und Workshops zur Fortbildung weiterer Studenten gegeben werden. Prof. Wanji hat Zugang zu Filariosepatienten und die nachgewiesene Expertise und Infrastruktur humane Filarien in vitro zu kultivieren und immunologische Untersuchungen durchzuführen. Ziel dieses Antrages ist es somit die neuesten Erkenntnisse bei der Filarien-induzierten ETosis vom Tiermodell auf den Menschen zu übertragen, wofür das Labor von Prof. Wanji perfekt geeignet ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Kamerun
• Großgeräte: Multiplex assay instrument
• Gerätegruppe: 3500 Zellzähl- und Klassiergeräte (außer Blutanalyse), Koloniezähler
• ausländischer Mitantragsteller: Professor Dr. Samuel Wanji