Ein neuartiger Biosyntheseweg zur Produktion von Isochinolinen in Streptomyces albus

• Antragsteller: Professor Dr. Andriy Luzhetskyy
• Fachliche Zuordnung: Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen ; Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461750128

Zur Isochinolin-Familie gehören mehr als 4000 Alkaloiden, von denen einige wie Codein oder Morphin einen bemerkenswerten pharmazeutischen Wert haben. Gegenwärtig sind Pflanzen die Hauptquelle für Isochinoline, wodurch ihre biosynthetische Engineering und die Erzeugung neuer Derivate eingeschränkt sind. Vor einigen Jahren wurden einige neue Isochinolinderivate (Mansouramycine A, B, C und D) aus dem Meeresstamm Streptomyces sp. Mei37 isoliert. Die biologischen Aktivitätstests mit den gereinigten Mansouramycinen zeigten ihre breite Aktivität gegen grampositive Bakterien Staphylococcus aureus und Bacillus subtilis sowie das gramnegative Bakterium Escherichia coli. Mansouramycine zeigen auch eine Wachstumshemmung der Grünalgen Chlorella vulgaris, Chlorella sorokiniana und Scenedesmus subspicatus. Darüber hinaus zeigten sie auch eine hohe Aktivität gegen 36 humane Tumorzelllinien, die 14 verschiedene solide Tumortypen umfassen. Kürzlich haben wir in S. albus Del14 eine Familie verschiedener Masouramycine entdeckt. Zahlreiche Fütterungsexperimente mit C13-markierten Aminosäuren konnten L-Tryptophan eindeutig als Vorstufe für die Isochinolineinheit etablieren. Dies war äußerst überraschend, da alle bisher bekannten Isochinolinalkaloide aus L-Tyrosin synthetisiert werden. Mansouramycine sind vom S. albus Del14 produziert, in dem alle durch AntiSMASH nachgewiesenen Sekundärmetaboliten-Gencluster deletiert wurden. Mithilfe von Bioinformatik- und Transkriptomik-Tools konnten wir eine Reihe von Genen identifizieren, die für die Biosynthese von Mansouramycinen verantwortlich sind. In diesem Antrag wollen wir den neuartigen faszinierenden Biosyntheseweg entschlüsseln, der zur Herstellung eines Isochinolin-Gerüsts führt. Im Rahmen dieses Projekts werden wir den neuartigen Mansouramycin-Biosyntheseweg detailliert untersuchen, der die Erzeugung neuer aktiver Isochinolinderivate über die biosynthetische Engineering ermöglicht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen