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Projekt
Charakterisierung und Anwendung neuartiger Ferroptose Regulatoren zur Bekämpfung von MYCN-amplifizierten Krebsarten
Antragsteller
Professor Andreas Trumpp, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461837449
Ferroptose ist eine spezielle metabolische Form des durch Eisen vermittelten Zelltods, die kürzlich mit einer Vielzahl von Krankheiten und Pathomechanismen in Verbindung gebracht wurden. Neuere Studien haben gezeigt, dass Krebszellen, die eine Resistenz gegen konventionelle Chemotherapie entwickeln, besonders empfindlich auf eine Modulation des Ferroptose-Netzwerks reagieren. Dies eröffnet die Möglichkeit Ferroptose-Modulatoren für spezifische Anwendungen in der Krebstherapie zu entwickeln. Unsere eigenen Daten zeigen, dass die Überexpression des Krebsgens MYCN Neuroblastomzellen für Ferroptose sensibilisiert. MYC und MYCN sind beides zentrale Regulatoren des Zellstoffwechsels, die die Proliferation, Metastasierung und Therapieresistenz vorantreiben. Trotz intensiver Forschungsaktivitäten seit der Entdeckung der Ferroptose 2012 sind nur einige der Komponenten des Netzwerks identifiziert worden. Es fehlt noch immer ein umfassendes Bild der molekularen und metabolischen Prozesse, die an der Regulation der Ferroptose bei verschiedenen Krebsarten beteiligt sind. Um sowohl (a) die Identifizierung neuer Mitglieder des Ferroptose-Netzwerks als auch (b) die Aufklärung ihrer Rolle in MYCN-amplifizierten Tumoren experimentell anzugehen, zielt unser SPP2306 Antrag darauf ab, die anti-ferroptotische Rolle neuer Genkandidaten aufzuklären, die wir kürzlich durch CRISPR-Aktivierungs-Screens (CRISPRa) identifiziert haben. Neben bekannten Eiweißen wie SLC7A11, AIFM2 (FSP1) und GCH1 haben unsere Screens eine Reihe neuer Kandidatengene identifiziert, die, wenn überexprimiert, MYCN-amplifizierte Neuroblastome für eine Behandlung mit Erastin oder RSL3 resistent machen. Wir planen nun die Mechanismen zu identifizieren, die bei jedem der top 36 Kandidaten für dessen Ferroptose-Resistenz verantwortlich ist, indem wir einen gekoppelten Einzelzell-CRISPRa-Sekundärscreening-Ansatz einsetzen (Aim 1). Danach werden wir mittels molekularer und metabolischer Assays die biologische Rolle von fünf dieser Ferroptose-Regulatoren in MYCN amplifizierten Neuroblastom- und Brustkrebszellen charakterisieren (Aim 2). Diese Daten werden schliesslich in präklinischen PDX-Mausmodellen weiterentwickelt, um ihre Rolle bei der Ferroptose-Induktion/Repression in vivo zu bewerten. Darüber hinaus planen wir kombinatorische Strategien zu entwickeln, um MYCN-amplifizierten Brustkrebs durch Induktion von Ferroptose in kultivierten Krebszellen und in PDX-Mausmodellen zu eliminieren. Wir gehen davon aus, dass unsere Daten für die Mitglieder des SPP 2306 von umfangreicher Bedeutung sein werden. Umgekehrt werden die Daten und Erkenntnisse der SPP Teams für die gemeinsame Entwicklung einer wirkungsvollen präklinischen Strategie zur Bekämpfung aggressiver und bisher nicht heilbarer Krebsarten durch Induktion von Ferroptose von entscheidender Bedeutung sein.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
Mitverantwortlich
Hamed Alborzinia, Ph.D.
