Molekulre und zelluläre Charakterisierung von Myelinisierungsstörungen bei fokalen kortikalen Dysplasien

• Antragstellerin: Dr. Catharina Donkels
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 462291799

Fokale kortikale Dysplasien (FCD) sind lokale Fehlbildungen des menschlichen Neocortex und eine häufige Ursache pharmakoresistenter Epilepsien. Bis heute ist die Resektion des epileptogenen Areals oft die einzige Therapieoption zur effizienten Anfallskontrolle. FCD sind eine heterogene Gruppe kortikaler Malformationen, welche sich durch lokale Störungen der Zytoarchitektur in Form von Dyslaminierung von Neuronen, dem Vorkommen von dysmorphen Neuronen und/oder Ballonzellen auszeichnen. Eine unklare Mark-Rindengrenze weist auf eine Myelinisierungsstörung hin. Bisher gibt es wenig Kenntnisse zu Myelinisierungsstörungen im Zusammenhang mit FCD und die meisten Befunde liegen für die weiße Substanz vor. Da eine intakte Myelinscheide wesentlich für optimale Reizweiterleitung und das Überleben von Axonen ist, ist es gut vorstellbar, dass eine Myelinisierungsstörung zur FCD Pathologie beiträgt. Wir konnten anhand eines humanen Transkriptomscreenings zeigen, dass bei FCD-Patienten die Myelinisierung auch in der grauen Substanz gestört ist. Im Speziellen fanden wir eine reduzierte Expression von Genen, die für Oligodendrozyten-Differenzierungsfaktoren und Myelinisierung kodieren. Deren Ursache liegt vermutlich in einer verminderten Transkriptionsfaktor-Promotorbindung. Dies wurde durch eine verminderte Dichte von Oligodendrozytenvorläuferzellen (OPCs), reifer Oligodendrozyten (OLs) und myelinisierter Fasern im dysplastischen Cortex reflektiert. Aufbauend auf diesen Befunden planen wir eine Kartierung der FCD IIa und IIb Typen im Frontal- und Temporallappen durchzuführen, um potentielle FCD-Typ- und Hirnareal-spezifische Unterschiede hinsichtlich der Myelinisierung und Oligodendrogenese zu identifizieren. Wir werden adressieren, (1) ob und wie bei FCD die Myelinscheiden strukturell verändert sind, (2) ob eine veränderte Transkriptionsregulation der Oligodendrogenese und (3) Differenzierungsstörung der OLs vorliegen und (4) ob die OL-Myelinisierungskapazität verändert ist. Hierfür wird humanes FCD Gewebe mit State-of-the-art Methoden ultrastrukturell mittels hochauflösender konfokaler und Elektronenmikroskopie untersucht und für molekulare Analysen werden Chromatin-Immunopräzipitation (ChIP)-Sequenzierung und real time-qPCR zum Einsatz kommen. Auf funktioneller Ebene planen wir, OPCs aus FCD- und Kontrollgewebe zu isolieren, in myelinisierende OLs zu differenzieren und deren Überlebensrate, Differenzierungs-und Myelinisierungskapazität in vitro zu quantifizieren. Wir erwarten von diesen Untersuchungen wichtige Erkenntnisse über FCD-Typ und Hirnregion-spezifische Myelinisierungsstörungen in Bezug auf Struktur, Transkriptionsregulation der Oligodendrogenese sowie Differenzierungs- und Myelinisierungskapazität zu erlangen. Anhand dieser Studie hoffen wir, potentielle FCD-spezifische Merkmale beschreiben zu können, welche in Form von diagnostischen Mitteln und/oder neuen Therapieansätzen Verwendung finden werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen