Molekulare Untersuchungen zur Thrombogenese in den JAK2-V617F positiven und CALR mutierten chronisch myeloproliferativen Neoplasien
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Studie untersuchte, wie die genetischen Mutationen JAK2-V617F und CALR zur Bildung von Blutgerinnseln bei chronischen myeloproliferativen Neoplasien (MPNs) beitragen, zu denen die essentielle Thrombozythämie (ET), die Polycythaemia vera (PV) und die primäre Myelofibrose (PMF) gehören. Beide Mutationen erhöhen das Thromboserisiko bei MPNs erheblich. JAK2-Mutationen verstärken die Interaktionen zwischen Blutplättchen und weißen Blutkörperchen (WBCs), was das Immunsystem aktiviert und die Wahrscheinlichkeit der Bildung von Blutgerinnseln erhöht, während CALR-Mutationen ebenfalls dazu beitragen, wenn auch in geringerem Maße. Diese Studie untersuchte, wie diese Mutationen die Blutzellen, insbesondere Neutrophile (eine Art von WBCs), und die für die Zellfunktion und das Überleben essentiellen Kalzium-Signalwege beeinflussen. Ein Mausmodell mit neutrophil-spezifischer JAK2-VF- Expression zeigte signifikante Veränderungen, einschließlich erhöhter Thrombozytenzahlen und erhöhter Spiegel entzündlicher Moleküle wie IL-1α. Neutrophile zeigten eine eingeschränkte Beweglichkeit mit reduzierter Migrationsdistanz und -geschwindigkeit, jedoch eine erhöhte Adhäsion an das Endothel, was einen pro-thrombotischen Zustand förderte. Im Gegensatz dazu führten CALR-Mutationen nicht zu signifikanten Veränderungen in den Zytokinspiegeln oder Beeinträchtigungen der Beweglichkeit und Adhäsion von Neutrophilen. Unter Verwendung eines Vav-Cre-Mausmodells mit CALR- und JAK2-VF-Mutationen, bei dem eine sterile Entzündung durch eine Verengung der unteren Hohlvene (IVC) ausgelöst wurde stellten wir fest, dass Mäuse mit CALR-Mutation größere Blutgerinnsel entwickelten, jedoch weniger ausgeprägt als bei Mäusen mit der JAK2-VF-Mutation. Die Rolle von Integrinen - Proteine, die die Zellinteraktionen vermitteln - bei der Förderung der Blutgerinnselbildung wurde ebenfalls untersucht. Die Blockierung von Integrinen führte zu kleineren Gerinnseln und einer reduzierten Entzündung, was darauf hindeutet, dass die Hemmung der Integrinsignalwege das Thromboserisiko bei MPN-Patienten senken könnte. Darüber hinaus wurde in dieser Studie auch untersucht, wie diese Mutationen die Kalzium-Signalwege beeinflussen, die für viele zelluläre Prozesse entscheidend sind. Zellen mit der JAK2-VF-Mutation zeigten einen erhöhten Kalziumeinstrom nach Stimulation mit Erythropoietin (EPO), einem Hormon, das die Produktion roter Blutkörperchen fördert, was zu einem verlängerten Zellüberleben führte. Im Gegensatz dazu zeigten CALR-mutierte Zellen eine reduzierte Kalzium-Signalgebung. Wichtig ist zudem, dass die Hemmung der Kalzium-Signalgebung in JAK2-VF-mutierten Zellen ihr Wachstum verringerte und den Zelltod auslöste, was darauf hindeutet, dass die Kalzium-Signalwege einen neuen therapeutischen Ansatz für MPNs bieten könnten. Insgesamt liefert diese Studie wichtige Einblicke in die molekularen Mechanismen der Thrombose bei MPNs, was möglicherweise zu gezielteren Therapien und verbesserten Patientenergebnissen führen könnte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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P1004: ACTIVATING MUTATIONS IN JAK2 AND CALR DIFFERENTIALLY AFFECT INTRACELLULAR CALCIUM LEVELS AND CALCIUM FLUX. HemaSphere, 7(S3), e21609c8.
Bhuria, Vikas; Franz, Tobias; Baldauf, Conny; Böttcher, Martin; Chatain, Nicolas; Koschmieder, Steffen; Brümmendorf, Tim H.; Mougiakakos, Dimitrios; Schraven, Burkhart; Kahlfuß, Sascha & Fischer, Thomas
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Proteomic Profiling and Cytokine Analysis Reveals Molecular Signatures and Inflammatory Factors Associated with Thrombosis in JAK2-V617F Positive Myeloproliferative Neoplasm (MPN) Cohorts. Blood, 142(Supplement 1), 6340-6340.
Bhuria, Vikas; van Ham, Marco; Vogel, Katrin; Waldleben, Ana; Zeremski, Vanja; Böttcher, Martin; Brunner-Weinzierl, Monika; Mougiakakos, Dimitrios; Schraven, Burkhart; Jänsch, Lothar & Fischer, Thomas
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Activating mutations in JAK2 and CALR differentially affect intracellular calcium flux in store operated calcium entry. Cell Communication and Signaling, 22(1).
Bhuria, Vikas; Franz, Tobias; Baldauf, Conny; Böttcher, Martin; Chatain, Nicolas; Koschmieder, Steffen; Brümmendorf, Tim H.; Mougiakakos, Dimitrios; Schraven, Burkhart; Kahlfuß, Sascha & Fischer, Thomas
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Neutrophil-specific expression of JAK2-V617F or CALRmut induces distinct inflammatory profiles in myeloproliferative neoplasia. Journal of Hematology & Oncology, 17(1).
Haage, Tobias Ronny; Charakopoulos, Emmanouil; Bhuria, Vikas; Baldauf, Conny K.; Korthals, Mark; Handschuh, Juliane; Müller, Peter; Li, Juan; Harit, Kunjan; Nishanth, Gopala; Frey, Stephanie; Böttcher, Martin; Fischer, Klaus-Dieter; Dudeck, Jan; Dudeck, Anne; Lipka, Daniel B.; Schraven, Burkhart; Green, Anthony R.; Müller, Andreas J. ... & Fischer, Thomas
