Entwicklung radiomarkierter heterobivalenter GRPR- und NPY(Y1)R-bispezifischer peptidischer Liganden für eine sensitive spezifische PET-Bildgebung humanen Brustkrebses

• Antragstellerin: Professorin Dr. Carmen Wängler
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Medizinische Physik, Biomedizinische Technik
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 463348412

Die spezifische Bildgebung maligner Erkrankungen bedient sich zumeist der Adressierung auf der Tumorzelloberfläche überexprimierter Rezeptoren, an die radiomarkierte Liganden binden können, wodurch eine Visualisierung der Tumoren z.B. mittels PET/CT-Bildgebung möglich wird. Von verschiedenen humanen Tumorentitäten ist bekannt, dass sie eine hohe interindividuelle, aber auch intraindividuelle Varianz in der Expression der jeweiligen Rezeptoren aufweisen. Weiterhin kann sich der Rezeptorbesatz auch durch Entdifferenzierung, Metastasierung oder Tumortherapie verändern. Dies erschwert eine rezeptorspezifische Bildgebung und schränkt die erreichbare Sensitivität der Bildgebung stark ein.Ein Beispiel für eine Tumorentität, die mehrere unterschiedliche Rezeptortypen parallel oder komplementär überexprimieren kann, stellt der humane Brustkrebs dar, welcher verschiedene Rezeptortypen in relevanter Menge tragen kann. In systematischen Studien an humanen Brustkrebsbiopsaten konnte gezeigt werden, dass der GRPR (gastrin-releasing peptide receptor) und der NPY(Y1)R (neuropeptide Y receptor, subtype 1) am häufigsten überexprimiert werden, jedoch auch nur Expressionsraten von 74% bzw. 66-85% aufweisen. Dies macht deutlich, dass eine Visualisierung dieser Tumoren mittels eines monospezifischen Radioliganden nicht ausreichend sensitiv sein kann. Vor dem Hintergrund, dass jedoch 93% der Läsionen mindestens einen dieser beiden Rezeptoren in hoher Dichte tragen, ließe sich allerdings mit entsprechend an beide Rezeptortypen bindenden heterobivalenten radiomarkierten Liganden die Sensitivität der spezifischen, rezeptorvermittelten Bildgebung humanen Brustkrebses mittels PET wesentlich erhöhen.Ziel dieses radiochemischen Grundlagen-Forschungsprojektes ist daher die Entwicklung eines GRPR- und NPY(Y1)R-bispezifischen heterobivalenten Peptid-basierten Radioliganden zur spezifischen und sensitiven Bildgebung des humanen Brustkrebses mittels PET.Hierbei kann auf Vorerfahrungen der Arbeitsgruppe bei der Entwicklung solcher Systeme aufgebaut werden und ausgehend von den bisher erzielten Ergebnissen sollen neue, strukturell und pharmakokinetisch optimierte Radioliganden entwickelt werden.Hierbei wird zunächst die chemische Synthese der komplexen Verbindungen und deren Radiomarkierung mit 68Ga und 64Cu etabliert. Es werden dabei sowohl die heterobivalenten bispezifischen Zielverbindungen synthetisiert wie auch heterobivalente monospezifische sowie monovalente Referenzverbindungen. Daran schließt sich die in silico Bestimmung der Hydrophilie/Lipophilie und Stabilität der Substanzen wie auch die der in vitro GRPR- und NPY(Y1)R-Rezeptorbindungsaffinitäten der Substanzen an.Abschließend werden die Radioliganden im Xenograft Mausmodell im Vergleich zu den Referenzverbindungen untersucht, um das Potential der neu entwickelten Verbindungen hinsichtlich einer klinischen Translation und der Erhöhung der Sensitivität der Visualisierung humanen Brustkrebses zu ermitteln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen