Ein neuer zielgerichteter Ansatz zur Charakterisierung der Biosynthese von Cholesterin in Krebszellen

• Antragsteller: Dr. Sven Meckelmann; Professor Dr. Oliver Schmitz
• Fachliche Zuordnung: Analytische Chemie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 463367585

Cholesterin ist eines der am höchsten konzentrierten Lipide im menschlichen Organismus und wurde in den letzten Jahrzehnten ausgiebig untersucht. Allerdings haben wir gerade erst begonnen, die Rolle von Cholesterin bei der Entstehung von Krebs zu verstehen. Gegenwärtig wird es immer deutlicher, dass die Cholesterin-Homöostase eine wichtige Rolle bei der Tumorinitiierung und -progression spielt und bietet deshalb mehrere neue therapeutische Angriffspunkte für die Krebsbehandlung. Wie und warum die Cholesterin-Homöostase und damit die Biosynthesewege verändert werden, ist jedoch aufgrund vieler Schwierigkeiten bei der Analyse des Cholesterins und der entsprechenden Vorstufen bis zu einem gewissen Grad unbekannt.Gegenwärtig werden GC-MS- oder LC-MS-Methoden zur Charakterisierung der Cholesterin-Biosynthese verwendet, und beide leiden unter i) Problemen mit störender Matrix, ii) stark unterschiedlichen Konzentrationen, iii) schlechter chromatographischer Trennung bestimmter Vorläufer und iv) geringer Vergleichbarkeit zwischen den Labors.Deshalb soll eine mehrdimensionale flüssigchromatographische Heart-Cut methode (LC-LC) optimiert werden, die die Trennung von Cholesterin und seinen biosynthetischen Vorläufern in einer chromatographischen Analyse ermöglicht. Um diese Verbindungen mit hoher Wirksamkeit zu ionisieren und zu detektieren, soll außerdem eine inverses Niedertemperaturplasma (iLTP) Ionenquelle gebaut werden, die im Vergleich zu anderen Ionisationstechniken wie ESI weniger anfällig für Matrix-Interferenzen ist und sich gut für die Ionisation mittel- bis unpolarer Verbindungen eignet. In der letzten Phase werden wir diese Methode anwenden, um die - Metastasierung bei Bauchspeicheldrüsenkrebs (Zusammenarbeit mit AK Grüner) und - die Tumorprogression beim Melanom (Zusammenarbeit mit AK Paschen) zu untersuchen.Die Ergebnisse werden für beide Gruppen bei ihrem weiteren Versuch, die zugrundeliegende Biologie bei beiden Krebsarten zu verstehen, von entscheidender Bedeutung sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen