Der Einfluss von Exosomen auf den interzellulären Austausch zwischen Tumor- und perineuralen Gewebe beim Pankreaskarzinom und dessen Bedeutung bei der Tumorinvasion und Metastasierung

• Antragsteller: Professor Dr. Ihsan Ekin Demir; Professor Dr. Christoph Kahlert
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 463450523

Das Pankreaskarzinom stellt aufgrund seines aggressiven Wachstums derzeit die dritthäufigste karzinombedingte Todesursache dar. Die hohe Sterblichkeitsrate wird verursacht durch ein frühes Auftreten von Organmetastasen und einem sehr aggressiven lokalen Wachstum. Dieses ist gekennzeichnet durch die Infiltration von Tumorzellen in das Perineural- und Nervengewebe. Diese Art der Tumorinvasion bezeichnet man auch als neuronale Invasion (NI). Sie ist assoziiert mit einem erhöhten Risiko für ein Lokalrezidiv und einer schlechten Prognose. Im folgenden Antrag soll untersucht werden, welche Bedeutung Exosome bei dem interzellulären Austausch zwischen dem Tumor und dem perineuralen Gewebe spielen und dadurch zur neuronalen Invasion beitragen, welches die Tumorprogression begünstigt. Exosome sind Mikrovesikel (50 bis 150 nm), welche Nukleinsäuren und Proteine von einer Zelle zur anderen transportieren. Bei Karzinomen führt dieser Vorgang zu einer Veränderung und Aktivierung des zellulären Mikromilieus und begünstigt die Ausbildung von Metastasen. Der mögliche Einfluss von Exosomen auf die neuronale Invasion ist jedoch bisher kaum beschrieben. In Ziel 1.1 des vorliegenden Antrags soll daher untersucht werden, ob Exosome von Tumorzellen und/oder aktivierten Fibroblasten („pancreatic stellate cells“) zu einer gesteigerten Aktivierung von perineuralen Schwannzellen und Nervenzellen führen und dadurch die neuralen Invasion durch Pankreaskarzinomzellen in vitro und in vivo fördern. Des Weiteren soll die Rolle von Tumorexosomen bei der neuronalen Invasion untersucht werden, indem sie in vivo endogen oder exogen inhibiert werden. Die Erkenntnisse aus diesen Experimenten können auch einen Beitrag dazu leisten, ob eine zielgerichtete Inhibition von Exosomen erfolgreich für eine onkologische Therapie eingesetzt werden kann. Im Folgenden Ziel 1.2 soll in vitro und in vivo eruiert werden, ob Exosome von Pankreaskarzinomzellen mit hohen und niedrigen NI-Potential einen Neurotropismus (die bevorzugte Invasion von perineuralen Gewebe) unterschiedlich beeinflussen. Dazu sollen auch exosomale Moleküle identifiziert werden, welche diesen Neurotropismus möglicherweise steuern und für eine zielgerichtete Therapie geeignet sind. In Ziel 2 soll der Einfluss des reziproken Exosomen-Austauschs von perineuralen Schwannzellen auf Tumorzellen untersucht werden. Dazu wird zunächst untersucht, ob Exosome von aktivierten, perineuralen Schwannzellen die Fähigkeit der Tumorinvasion bei Pankreaskarzinomzellen erhöht. Ebenfalls planen wir durch in vitro und in vivo Experimente exosomale Marker von perineuralen Schwannzellen zu identifizieren, welche bei der Tumorprogression eine entscheidende Rolle spielen. Abschließend sollen mit Hilfe der Fragestellung von Ziel 1 und Ziel 2 Exosomen-assoziierte Marker identifiziert werden, welche in Ziel 3 im Plasma von Patienten mit Pankreaskarzinom nachgewiesen werden können und sich zur Frühdiagnose und Prognoseeinschätzung eignen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen