Die Rolle von CCL17 und CCL17-exprimierenden dendritischen Zellen bei der Darmentzündung

• Antragstellerin: Professorin Dr. Anne Krug
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 46383290

In unserer vorangehenden Studie konnten wir zeigen, dass das Chemokin CCL17 eine wichtige Rolle bei der Darmentzündung spielt. In zwei murinen Colitismodellen waren CCL17-defiziente Mäuse gegenüber der Entwicklung der Darmentzündung resistent. CCL17 steigert die Produktion proinflammatorischer Zytokine durch DCs in der Induktionsphase und blockiert die Expansion und Aufrechterhaltung der regulatorischen T-Zellpopulation in der Effektorphase der Colitis. Dadurch kommt es zu einem Ungleichgewicht der Th1/Th17-Effektor-T-Zellen und der regulatorischen T-Zellen. In unserer Studie haben wir eine neue Funktion von CCL17 aufgedeckt - die autokrine/parakrine Verstärkung der durch Toll-like-Rezeptor (TLR)-Stimulation ausgelösten Zytokinproduktion in DCs. Ziel des Nachfolgeprojekts ist nun, den Mechanismus der proinflammatorischen Wirkung von CCL17 im Darm aufzuklären und die Grundlagen für die weitere Nutzung von CCL17 als Zielmolekül für die Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED) zu schaffen.Das erste Ziel ist, den Einfluss von CCL17 auf die DC-Subpopulationen im Colon in Ruhe und bei Entzündung zu untersuchen. Unsere Vorergebnisse zeigen, dass es zu einer Akkumulation der CD103+ DCs und zu einer reduzierten Frequenz der CD103- CD11b+ DCs im Colon von CCL17-KO Mäusen kommt. Die Frequenz, der Phänotyp und die migratorische Funktion der DC- und Makrophagen-Subpopulationen im Darm CCL17-defizienter und -kompetenter Mäuse wird daher im Ruhezustand und während der Colitis untersucht. Weiterhin werden wir die CCL17-exprimierende DC Population unter Verwendung von CCL17-eGFP-Reportermäusen phänotypisch genauer charakterisieren und durch Depletion funktionell untersuchen. Zusätzlich werden wir die Entwicklung der CCL17-exprimierenden Zellpopulation aus Vorläuferzellen unter Ruhebedingungen und während der Darmentzündung untersuchen.Das zweite Ziel des Projekts ist, den autokrinen/parakrinen Effekt von CCL17 auf die Zytokinproduktion in DCs aufzuklären. Die TLR- und Chemokinrezeptor-Signalwege können an mehreren Stellen konvergieren. Deshalb werden wir die Aktivierung dieser Signalwege durch simultane Aktivierung von TLR und CCR4 untersuchen und die Rolle spezifischer Moleküle innerhalb dieser Signalwege mittels siRNA-Technik aufklären.Das dritte Ziel ist, die Rolle von CCL17 als Zielmolekül für die CED-Therapie in einem präklinischen Modell und bei CED-Patienten zu untersuchen. Wir planen, CCL17 im murinen Colitismodell zu neutralisieren. Weiterhin wird die Frequenz und der Phänotyp humaner CCL17-exprimierender DCs in Biopsieproben aus entzündeter und nicht-entzündeter Colon-Schleimhaut von CED-Patienten und Kontrollpersonen untersucht, um die Hypothese zu testen, dass CCL17-Expression spezifisch eine Population inflammatorischer DCs im entzündeten Darm von CED-Patienten markiert. Wir hoffen, durch diese Untersuchungen Ergebnisse zu erhalten, die die weitere Entwicklung CCL17-inhibierender Therapiestrategien unterstützt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Dr. Wolfgang Reindl