Entschlüsselung der strukturellen Basis von TRP Kanalinhibierung als Grundlage für neues Medikamentendesign

• Antragsteller: Dr. Arthur Neuberger
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie ; Biochemie ; Biophysik
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 464295817

Ionenkanäle sind in sämtliche körperliche und geistige Aktivitäten involviert. Ich erforsche Ionenkanälen der transient receptor potential (TRP) vanilloid subfamily (TRPV). Diese polymodularen Signalüberträger reagieren auf vielfältige Umweltsignale, u.a. auf Chemikalien, Temperatur, mechanische Belastung und Membranpotentiale. Sie spielen damit für Sicht, Geschmack, Riechvermögen, Hörvermögen, Tastsinn und Nozizeption eine fundamentale physiologische Rolle. In meinem Forschungsprojekt, werde ich mich mit TRPV3 und TRPV6 beschäftigen – zwei (patho-)physiologisch wichtige Mitglieder der TRPV Familie. Der Calcium-selektive TRPV6 spielt eine zentrale Rolle in der epidermalen Aufnahme von Calcium und ist als ‚Onkokanal’ in vielen menschlichen Krebsformen überexprimiert (u.a. nachgewiesen in Brust-, Prostata-, Darm-, Eierstock-, Schilddrüsen- und Blutkrebs). Die zentrale Rolle von TRPV6 in der Krebsentwicklung scheint mit einer gestörten Calciumhomöostase, d. h. insbesondere mit der erhöhten Aufnahme von Calcium in die Zelle, zusammenzuhängen. Inhibitoren der TRPV6-gelenkten Calciumaufnahme werden deshalb dringend zur Behandlung vieler Tumore gebraucht in denen TRPV6 überexprimiert wird. Ich bin des Weiteren am thermo-sensitiven Kanal TRPV3 interessiert, welcher durch Wärme und mehrere Wirkstoffe aus der Natur, u.a. durch Campher, aktiviert wird. TRPV3 wird überwiegend in den Keratinozyten der Epidermis exprimiert und ist somit an der kutanen Empfindungswahrnehmung, u.a. Wärmeempfindung, Nozizpetion und Juckreiz, sowie an Wundheilung, Haarwuchs und der Instanthaltung der Hautbarriere beteiligt. Eine Fehlfunktion von TRPV3, oft mutationsbedingt, wird mit mehreren Hautkrankheiten in Verbindung gebracht, u.a. Genodermatose (Olmstedsyndrom), atopischer Dermatitis und Rosazea. TRPV3 kann des Weiteren in der Entwicklung und Progression von Darm und Lungenkrebs eine Rolle spielen. Mein Ziel ist es Strukturen dieser Kanäle in gebundener Form mit Agonisten, Antagonisten, allosterischen Modulatoren und Kanalblockern zu modellieren. Die hierbei identifizierten Bindungsstellen werden durch ortsspezifische Mutagenese und funktionale Analysen getestet. Die aus den strukturellen und funktionalen Studien hervorgehenden molekulare Strukturen können als wichtige Vorlagen für das Design selektiverer und effizienterer Medikamente gegen Entzündungserkrankungen der Haut, Juckreizerkrankungen, sowie zur Behandlung von Schmerz und Krebs dienen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Alexander Sobolevsky, Ph.D.