Die epigenetische Regulation des Migrationsmodus kortikaler Interneurone

• Antragstellerin: Professorin Dr. Geraldine Zimmer-Bensch
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 464321698

Ein zentrales Ziel der Neurowissenschaften ist es, die zellulären und molekularen Mechanismen zu verstehen, die der Gehirnentwicklung zu Grunde liegen. Es ist bereits bekannt, dass sequentielle Entwicklungsabläufe wie neuronale Differenzierung und Migration sowohl durch spezifische Genexpressionsprogramme als auch extrinsische Signale reguliert werden. Beispielsweise wird die Migration inhibitorischer kortikaler Interneurone von den Orten ihrer Entstehung in distinkten Domänen des basalen Telenzephalons zu ihren kortikalen Zielregionen durch verschiedene sezernierte und membrangebundene Proteine gelenkt. Hierbei ist das Umschalten vom tangentialen zum radialen Migrationsmodus ein kritischer Schritt, weil dadurch die finale Interneuronendichte in den verschiedenen kortikalen Arealen determiniert wird. Dies erfordert eine präzise Regulation der zu Grunde liegenden transkriptionellen Netzwerke, die die zytoskelettalen Umbauprozesse steuern. Die Aufklärung der Regulationsprinzipien ist hoch relevant, weil entwicklungsbedingte Veränderungen der Dichte und/oder Komposition von kortikalen Interneuronen aufgrund ihrer essentiellen inhibitorischen Funktion zu neuropsychiatrischen Erkrankungen wie Schizophrenie führen können.Bei der Modulation von transkriptionellen Netzwerken durch externe Stimuli scheinen epigenetische Mechanismen wie DNA Methylierungen, Histonmodifikationen und nicht kodierende RNAs eine Schlüsselrolle zu spielen, wobei hierzu bislang wenig im Kontext der Interneuronenmigration bekannt ist. Unsere vorangegangenen Studien ergaben, dass die DNA Methyltransferase 1 (DNMT1) in sich entwickelnden, adulten und alternden kortikalen Interneuronen spezifische Funktionen ausübt. Während DNMT1-abhängige TRanskriptionskontrolle in embryonalen Interneuronen die zytoskelettale Reorganisation während der Migration vermittelt, wird in adulten Interneuronen die synaptische Transmission kontrolliert. Wie solche zeitlich distinkten Funktionen von z.B. DNMT1 bewerkstelligt werden, ist weitestgehend unklar. Die langen nicht-kodierenden RNAs (lncRNAs) scheinen hierbei eine wichtige Rolle zu spielen. Die Expression von lncRNAs kann durch externe Stimuli beeinflusst werden, und lncRNAs können die Binding von DNMT1 zu spezifischen Genloci vermitteln. Das vorliegende neuroepigenetisch ausgerichtete Projekt hat zum Ziel, die Funktion von lncRNA-vermittelter DNA Methylierung durch DNMT1 zu untersuchen, welche der Regulation transkriptioneller Netzwerke zu Grunde liegen, die den „Switch“ vom tangentialen zum radialen Migrationsmodus embryonaler Interneurone steuern. Dazu findet ein diverses, innovatives und etabliertes Methodenspektrum Anwendung. Zusätzlich zur Aufklärung der Ätiologie assoziierter neuropsychiatrischer Krankheiten können die erwarteten Ergebnisse die Grundlage liefern, epigenetisch-basierte Therapiestrategien zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen