Die Rolle von Liquid Biopsy in der Identifizierung zirkulierender, molekularer Prädiktoren für Ansprechen oder Resistenz auf Systemtherapie im hepatozellulären Karzinom

• Antragsteller: Dr. Johann von Felden
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 464399406

Trotz neuer Erkenntnisse zu molekularen Alterationen und systemischen Therapieoptionen bleibt die Prognose des hepatozellulären Karzinoms (HCC) eingeschränkt. Therapeutisch zu nutzende Alterationen sind selten und Biomarker für ein Ansprechen bzw. eine Resistenz fehlen (abgesehen von AFP für Ramucirumab). In einer Liquid Biopsy Studie zum fortgeschrittenem HCC konnten wir zeigen, dass die Mutationsprofile aus zirkulierender Tumor DANN (ctDNA) von Patienten mit fortgeschrittenem HCC mit denen von Patienten mit frühen Tumorstadien weitestgehend übereinstimmen. In einer kleinen Subgruppe konnten wir eine Assoziation zwischen Mutationen im PI3K-MTOR Signalweg und einer primären Resistenz gegenüber Sorafenib zeigen (posthoc Analyse). Zudem wurde durch uns und andere eine mögliche Assoziation zwischen Wnt Aktivierung und primärer Resistenz gegenüber PD-1 Inhibitoren suggeriert. Unsere Hypothese für dieses Projekt lautet daher, dass die Detektion spezifischer Alterationen in ctDNA, z.B. im PI3K-MTOR Signalweg oder im Wnt/beta-catenin Signalweg, eine Resistenz gegenüber Tyrosinkinase bzw. Checkpoint Inhibitoren vorhersagen kann.Schlussendlich, zielt dieses translationale Forschungsprojekt darauf ab Kernprobleme in der Versorgung und Krankheitsüberwachung des HCC zu verbessern in dem es die Rolle von Liquid Biopsy in diesem Bereich etabliert. Im Detail planen wir die Verknüpfung von Mutationsprofilen, welche mittels longitudinaler Probensammlung aus ctDNA bestimmt werden, mit klinischen Endpunkten. Wir werden modernste Liquid Biopsy Technologien nutzen um zwei entscheidende Fragen bei der klinischen Versorgung dieser Patienten zu beantworten: Wie können Patienten identifiziert werden, die auf Systemtherapie ansprechen bzw. nicht ansprechen und was sind Mechanismen erworbener Resistenzen. Ein erfolgreicher Abschluss dieses Projekts würde ein umfassendes Portfolio an Liquid Biopsy Biomarkern hervorbringen, welche anschließend in prospektiven Zulassungsstudien zum Therapieansprechen getestet werden könnten. Dementsprechend besteht das Potential die bisherige Entscheidungsfindung bzgl. systemischer Therapien, welche aktuell ausschließlich auf Schnittbildgebung und AFP beruht und molekulare Prädiktoren für eine effiziente Therapieallokation vermissen lässt, grundlegend zu ändern. Die Ergebnisse können zukünftig auch bei der Neuentwicklung therapeutischer Ansätze zu Nutzen gemacht werden.Die offensichtlichen Vorteile von Liquid Biopsy gegenüber konventioneller Gewebe-basierter Ansätze sind vielfältig (minimal invasive Blutentnahme, longitudinale Probensammlungen möglich, Erfassung möglicher intratumoraler Heterogenität). Dies erleichtert Biomarker-basierte klinische Studien und löst zudem das große Problem des eingeschränkten Zugangs zu Tumorgewebe beim fortgeschrittenen HCC. Die Überwindung von Tumorheterogenenität ist von besonderem Interesse bei fortgeschrittenem Tumorleiden, welches durch eine große Tumorlast und ggf. Metastasierung gekennzeichnet ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen