SP7 In vivo mechanische Belastung und Gewebeadaptation in Wirbelkörpern: Entzündung, Schmerz und Opioidwirkung

• Antragsteller: Melih Özgür Celik, Ph.D.; Professor Dr.-Ing. Georg Duda
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 439742772

Wir untersuchen, wie mechanische (Über-)Belastung der Wirbelsäule die Gewebeanpassung und -umgestaltung vorantreibt und letztlich Entzündungen sowie nozizeptive Sensibilisierung beeinflusst. Wir gehen davon aus, dass mechanisch induzierte Gewebeveränderungen, lokal veränderte Immunprozesse und eine gestörte nozizeptive Signalübertragung zur Entstehung von Rückenschmerzen (LBP) und deren Chronifizierung (cLBP) beitragen. In diesem Zusammenhang analysieren wir die Rolle von Mu-Opioid-Rezeptoren (MOR) als zentrale Vermittler endogener und pharmakologischer Analgesie. In der ersten Förderperiode entwickelten und validierten wir ein in vivo-Mausmodell zur Belastung des Schwanzes, das die menschliche sagittale Ausrichtung nachahmt und eine kontrollierte Anpassung von Wirbelsäulengeweben ermöglicht. Longitudinale µCT-Bildgebung und Histologie zeigten ortsspezifischen Knochenumbau, wobei die Endplatte als kritischer Ort belastungsinduzierter Veränderungen identifiziert wurde. Zudem stellten wir eine erhöhte Expression des nozizeptiven Neuropeptids CGRP und seiner Rezeptorkomponenten (CRLR, RAMP1) fest, was auf eine Verbindung zwischen mechanischer Belastung, mikrovaskulärer Anpassung und nozizeptiver Reaktion hinweist. Ex-vivo-Analysen von Wirbelsäulengewebe von cLBP-Patient:innen bestätigten die Kolokalisierung von Entzündungsmarkern mit Clustern von Opioidrezeptoren (OR). Zusätzlich beobachteten wir veränderte mechanische Eigenschaften der Ligamentmatrix infolge modifizierter Wasseraufnahme in stark belasteten und entzündeten Regionen. Außerdem konnten wir zeigen, dass entzündungsassoziierte Faktoren MOR über unterschiedliche Mechanismen modulieren. Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) modifizieren transmembrane Cysteinreste, lösen Disulfidbrücken und beeinträchtigen die G-Protein-Signalübertragung. Extrazelluläre Azidose verändert die Rezeptorstruktur nicht, verstärkt jedoch die Aktivierung des pH-sensitiven MOR-Liganden NFEPP. NFEPP bleibt selbst bei hohen ROS-Konzentrationen funktionsfähig – ein Hinweis auf sein Potenzial als ortsspezifisches Analgetikum. Der direkte Zusammenhang zwischen mechanischer Anpassung, lokaler Immunfehlregulation und OR-Clustering ist jedoch noch zu validieren. In der kommenden Förderperiode wollen wir die Mechanismen dieser mechano-entzündlichen Kopplung weiter entschlüsseln und prüfen, ob die neuroimmunologischen Veränderungen reversibel sind. Mit unserem Modell veränderter Wirbelsäulenkrümmung analysieren wir die zeitliche Dynamik zwischen Knochenumbau, Immunzellinfiltration und nozizeptiver Signalübertragung. Wir untersuchen die räumliche Kolokalisierung dieser Gewebeveränderungen mit Makrophagen, CD8+- versus CD4+-T-Zellen und OR-Expressionen. Ergebnisse werden durch humane Ex-vivo-Analysen ergänzt. Zudem erweitern wir unsere Studien zur OR-Modulation um extrazelluläre Purine und reaktive Stickstoffspezies, gestützt auf klinische Vorbefunde zur inflammatorischen Mikroumgebung bei cLBP.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5177: Die Dynamik der Wirbelsäule: Mechanik, Morphologie und Bewegung für eine umfassende Diagnose von Rückenschmerzen
• Mitverantwortliche: Professorin Dr. Sara Checa Esteban; Dr. Sandra Reitmaier