Die Bedeutung des Ror2 Signalwegs im gesunden und gestörten Knochenstoffwechsel

• Antragsteller: Dr. Hiroaki Saito
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 464546685

Der altersbedingte Verlust an Knochenmasse führt häufig zu Osteoporose und Fragilitätsfrakturen, die eine große Belastung für Patienten und das Gesundheitssystem darstellen. Die Knochenmasse wird durch die ausgewogenen Aktivitäten knochenresorbierender Osteoklasten und knochenbildender Osteoblasten aufrechterhalten. Die Differenzierung und Funktion von Knochenzellen wird durch Signalmoleküle, Rezeptoren und nachgeschaltete Signalwege gesteuert. Bei Osteoblasten spielt die Wnt-Signalübertragung, die einen kanonischen und einen nicht-kanonischen Arm umfasst, eine entscheidende Rolle. Während umfangreiche Erkenntnisse über den kanonischen Arm vorliegen, ist deutlich weniger über die Rolle der nicht-kanonischen Wnt-Signalübertragung im Kontext der Osteoblastenbiologie und der Erhaltung der Knochenmasse bekannt. Unsere bisherigen Daten zeigen, dass eine gezielte genetische Ablation des nicht-kanonischen Wnt-assoziierten Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 2 (Ror2), jedoch nicht seines Familienmitglieds Ror1, in der Osteoblasten-Linie die Knochenbildung und Knochenmasse durch Interferenz mit dem IL-6/SOCS3/IGF-Signalweg erhöht. Diese Beobachtung ist neu und hat einen translationalen Wert. Daher beabsichtigen wir im Rahmen dieses Antrags die Rolle der Ror2-Signalübertragung im gesunden und gestörten Knochenstoffwechsel weiter zu untersuchen. Als erstes wissenschaftliches Ziel beabsichtigen wir eine umfassende Struktur-Funktions-Analyse von Ror2 in Osteoblasten durchzuführen, um aktivierende Liganden, Ko-Rezeptoren, intrazelluläre Domänen und assoziierende Faktoren zu identifizieren, die das Aktivierungssignal übertragen. Als zweites Ziel werden wir die Ror2/IL-6/SOCS3/IGF-Signaltransduktionskaskade weiter charakterisieren. Um die in vivo Relevanz des Mechanismus unter Krankheitsbedingungen zu bestätigen, wird die pharmakologische Hemmung von Ror2 zur Behandlung der Gonadektomie-induzierten Osteoporose bei Mäusen beider Geschlechter im Rahmen des dritten Ziels eingesetzt. Zusammenfassend wird in diesem Projekt die Rolle der nicht-kanonischen Wnt-Signalübertragung im Kontext der physiologischen und pharmakologischen Regulation der Erhaltung der Knochenmasse untersucht. Die Ergebnisse werden das Verständnis der Knochenbiologie erweitern und neue Möglichkeiten zur Behandlung von metabolischen Knochenerkrankungen aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen