Metabolische Reprogrammierung trimerischer APRIL-CAR-modifizierter natürlicher Killerzellen (NK-Zellen) zur Steigerung der Tumorzellerkennung, in vivo-Persistenz und anti-tumoraler Potenz im Multiplen Myelom

• Antragsteller: Dr. Alexander Biederstädt
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 464778766

Mit Einführung der autologen Chimären-Antigen-Rezeptor (CAR)-Therapie konnten die Behandlungsmöglichkeiten des aggressiven B-Zell-Lymphoms und der akuten lymphatischen Leukämie zuletzt erweitert werden. Die komplexe Logistik zur Herstellung autologer Zellprodukte stellt jedoch eine erhebliche Limitation dar, wodurch diese Therapieform nur einer kleinen Patientengruppe zur Verfügung steht. Aus Nabelschnurblut gewonnene natürliche Killer(NK)-Zellen können ohne vollständige HLA-Übereinstimmung allogen appliziert werden und versprechen diese Hürden zu überwinden.Das Multiple Myelom (MM) ist eine unheilbare klonale Plasmazellneoplasie mit einem medianen Gesamtüberleben von lediglich sechs Jahren trotz Einführung neuartiger Therapieoptionen wie Proteasominhibitoren und immunmodulatorischer Substanzen. Obwohl die Aussicht auf Einführung BCMA-gerichteter autologer Zellprodukte eine weitere Prognoseverbesserung verspricht, stellt das Auftreten resistenter BCMA-negativer Plasmazellklone und die begrenzte in vivo Persistenz weiterhin eine Herausforderung dar.Multispezifische CAR-modifizierte Immunzellen erkennen mehrere tumorassoziierte Antigene und versprechen, die durch Verlust eines Zielantigens verlorene immunologische Tumorkontrolle, wiederherzustellen. Im Multiplen Myelom soll das genetische Einbringen des hochaffinen natürlichen Plasmazellliganden APRIL in CAR-NK-Zellen die zielgerichtete Erkennung der plasmazellspezifischen Antigene TACI und BCMA ermöglichen. Im vorliegenden Projekt planen wir die Entwicklung eines neuartigen trimerischen APRIL-CAR-NK-Konstrukts auf Basis eines multicistronischen retroviralen Vektorsystems. Dieses bildet die natürliche trimerische APRIL-Konformation nach und soll zu einer verbesserten Plasmazellerkennung führen. Hierbei wird die Untersuchung der spezifischen Plasmazelllyse durch Visualisierung der immunologischen Synapse mittels konfokaler Mikroskopie ergänzt.Um die begrenzte in vivo Persistenz aktuell verfügbarer CAR-T-Produkte zu verbessern, zielen wir darauf ab, die immunmetabolische Signatur der CAR-NK-Zellen zu modulieren und ihre zelluläre Fitness zu steigern. Immunantworten sind in besonderer Weise von der Verfügbarkeit intrazellulärer Energieträger abhängig, und die MYC-Signaltransduktion nimmt eine Schlüsselrolle in der Regulation der metabolischen Konfiguration von NK-Zellen ein. Im vorliegenden Projekt soll durch Modulation des MYC-Signalwegs die metabolische Robustheit der CAR-NK-Zellen gesteigert werden. Durch zielgerichtetes Eingreifen in die übergeordneten post-translationalen Steuerungsmechanismen, insbesondere dem SUMO-Ubiquitin-Crosstalk, soll die intrazelluläre MYC-Proteinkonzentration stabilisiert und die zelluläre CAR-NK Fitness gesteigert werden. In dieser Form umprogrammierte NK-Zellen werden mithilfe eines multi-OMICS-Ansatzes anhand von Massenspektrometrie und single cell RNAseq molekular charakterisiert und in einem murinen BCMA-negativen MM-Modell funktionell validiert.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Katayoun Rezvani, Ph.D.