Systematische Identifizierung der Phagen-Wirt-Interaktionen im menschlichen Darm

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Li Deng; Professor Dr. Christian L. Müller; Dr. Johannes Söding
• Fachliche Zuordnung: Mikrobielle Ökologie und Angewandte Mikrobiologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 464797012

Darm-Dysbiose, ein bakterielles Mikrobiom außerhalb des natürlichen Gleichgewichts, wird zunehmend in Verbindung gebracht mit Volkskrankheiten wie dem metabolischen Syndrom oder Typ II Diabetes und verschiedensten Autoimmunkrankheiten wie etwa chronisch entzündliche Darmerkrankungen (IBD) ) oder Typ I Diabetes. Von zahlreichen Ökosystemen ist der enorme Einfluss von Phagen auf Bakterienpopulationen, ihre Diversität und ihren Stoffwechsel bekannt, während ihre Rolle im Darm weitgehend unerforscht bleibt. Es wird vermutet, dass sie dort eine ähnlich wichtige Rolle spielen. Die Genome zehntausender Phagen und Bakterien sind bislang durch Sequenzierung menschlicher Darmmikrobiome assembliert worden. Um die Faktoren zu verstehen, die das Darmmikrobiom formen, benötigen wir bessere Methoden, um zu bestimmen, welche dieser tausenden von Phagen welche der tausenden von Bakterien befällt. Die Wirtsbakterien sind für fast alle im menschlichen Darm entdeckten Phagen bisher unbekannt. Die bekannten Phagen-Wirt-Paare (die "labeled Data") sind wenig zahlreich und im Wesentlichen auf einige wenige kultivierte Bakteriengenera beschränkt. Dies hat die Anwendung maschineller Lernmethoden weitgehend verhindert. Unser Hauptziel ist die Entwicklung von Methoden zur zuverlässigen Identifizierung eines großen Teils der Phagen-Wirt-Beziehungen im menschlichen Darmmikrobiom, einschließlich der nicht-lysogenen Phagen. Ziel I ist die Entwicklung einer statistischen Methode, bei der die Ergebnisse aus fünf orthogonalen Informationsquellen integriert werden, ohne dass "labeled Data" erforderlich sind. Ziel II ist die Entwicklung statistischer graphischer Interaktionsmodelle zur zuverlässigen Vorhersage von Phagen-Wirt-Beziehungen anhand von metagenomischer Ko-Abundanz (Häufigkeit) und metatranskriptomischen Koexpressionsdaten. Ziel III ist die Entwicklung einer auf Viral Tagging basierenden Methode zum Screening metagenomischer Bibliotheken von Phagenpartikeln gegen metagenomische Bakterien-Bibliotheken unter Verwendung von Einzelzell-RNA-seq, um festzustellen, welche Phagen welche Wirte infizieren. Die Methoden sind so konzipiert, dass sie auch virulente, lytischen Phagen detektieren können, die keine der derzeitigen Methoden mittleren Durchsatzes entdecken kann. Die Aufklärung der Phagen-Wirt-Wechselwirkungen wird eine wichtige Grundlage für die Entwicklung phagenbasierter Tools sein, um das menschliche Mikrobiom präzise zu verändern, in dem durch gezielte Unterdrückung bestimmter bakterieller Taxa das gesunde Mikrobiom wiederhergestellt wird. Die hier zu entwickelnden Methoden sind direkt auf andere mit Menschen assoziierte und umweltbedingte Mikrobiome anwendbar.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2330: Neue Konzepte der Virus-Wirt Interaktion in Prokaryoten – von Einzelzellen zu mikrobiellen Gemeinschaften