Rolle von UTX bei der Regulation von hämatopoetischen Stammzell-Schicksalsentscheidungen während der Zellzyklusprogression.

• Antragsteller: Professor Ben Wielockx, Ph.D., seit 10/2023
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 464835070

Hämatopoetische Stammzellen (HSZ) produzieren alle Blutzellen während des gesamten Lebens eines Individuums. HSZ können sich auf drei Arten teilen: symmetrisch - was zu zwei Stammzellen (Selbsterneuerung) oder zwei differenzierten Zellen führt, und asymmetrisch (es entstehen eine Stammzelle und ein differenzierender Vorläufer). Der Prozess, welcher die Entscheidung des Schicksals der HSZ koordiniert, ist von entscheidender Bedeutung. Er gewährleistet eine ausgewogene Blutproduktion sowohl unter normalen Bedingungen als auch unter hämatologischen Stress. Eine Dysregulation dieses Prozesses kann zu einer bösartigen Transformation oder zu Knochenmarkversagenssyndromen führen. In einer erweiterten Serie von Vorversuchen fanden wir heraus, dass HSZ bereits in der G1-Phase des Zellzyklus Entscheidungen bezüglich ihrer Differenzierung treffen können. Unsere Ergebnisse zeigen, dass HSZ in dieser Phase den niedrigsten Gehalt an H3K27me3 aufweisen. Daher stellen wir die Hypothese auf, dass die Funktionalität von UTX (spezifische H3K27me3-Histon-De-Methylase) die Schicksalsentscheidungen der HSZ während der G1-Phase koordiniert. Mit diesem Projekt schlagen wir vor, die zu Grunde liegenden Mechanismen der Entscheidung über das Schicksal der HSZ und ihrer Dysregulation zu untersuchen. Dazu werden wir ein einzigartiges Mausmodell mit UTX-Deletion verwenden, einschließlich eines Reporters, um den Verlauf des HSZ-Zellzyklus in vivo verfolgen zu können. Wir werden außerdem die Chromatinzugänglichkeit und die Histonmodifikationen für verschiedene Transkriptionsfaktoren analysieren, die für die HSC-Differenzierung und Selbsterneuerung während der Zellzyklusprogression verantwortlich sind. Dadurch werden wir besser verstehen, wie HSZ unter verschiedenen Umständen ihr Schicksal regulieren, woraus sich eindrucksvolle Möglichkeiten zur Entwicklung neuartiger Anti-Tumortherapien ergeben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Dr. Tatyana Grinenko, bis 9/2023