Notwendigkeit - Neue chemische Wirkstoffe zur Modulation der SARS-CoV2-Aktivität Eine neue Pipeline-Strategie für die zielgerichtete strukturgetriebene Wirkstoffsuche zur Eindämmung der Verbreitung von SARS-CoV2.

• Antragsteller: Dr. Manfred S. Weiss, seit 12/2021
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie ; Biochemie ; Virologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 465064778

Die akute COVID-19-Pandemie führt zu erheblichen gesundheitlichen Problemen und globalen sozioökonomischen Störungen. Die Infektionskrankheit wird durch das sich weltweit rasant verbreitende Corona Virus SARS-CoV2 verursacht. Bisher wurden weltweit mehr als 66 Millionen Infektionen und mehr als 1,5 Millionen Todesfälle durch oder mit SARS-CoV2 registriert. WissenschaftlerInnen entwickelten unter Hochdruck verschiedene Impfstoffe, an therapeutischen Wirkstoffen wird noch gearbeitet. Während erstere kurz vor dem Einsatz in der Bevölkerung stehen, ist bis heute kein SARS-CoV2 neutralisierendes Medikament bekannt. Die derzeitige Therapie schwerer Fälle ist im Wesentlichen auf die Steroid-Therapie zur Kontrolle der Immunreaktion beschränkt.Dieses Projekt fokussiert sich auf die Identifikation von Verbindungen und Peptid-Analoga, die ursprünglich als Kinase- und Protease-Inhibitoren entwickelt wurden, und hier auf Neutralisierungsaktivität von SARS-CoV2 untersucht werden. Unter den inhärenten, für den viralen Lebenszyklus wichtigen, nicht-strukturellen Proteinen ist die Hauptprotease (Mpro) das primäre Ziel dieses Projekts. Das Projekt ist nicht auf dieses Ziel limitiert, sondern kann vielmehr sofort auf andere virale Proteine übertragen werden.Aus einer einzigartigen proprietären Sammlung von über 8000 chemischen Substanzen, die Gerüststrukturen enthalten, die in kommerziellen Wirkstoff-Bibliotheken typischerweise nicht vorhanden sind, werden potenzielle Mpro-Inhibitoren mittels Hochdurchsatz-Röntgenkristallographie identifiziert. Anschließende Analysewege untersuchen ihr Potenzial in allen relevanten Aspekten. Biophysikalische Methoden, z.B. MST, ITC, NMR, TSA, erlauben die Bestimmung von Bindungsmodi und -affinitäten sowie Umsatzraten, und HPLC-Assays die Analyse inhibitorischer Effekte. Ein neuartiger biochemischer Assay liefert Erkenntnisse über Protein-Resistenzmutationen bei Wirkstoffexposition und ein zum Patent angemeldeter In-vitro-Selektionsassay analysiert die biologische Aktivität ausgewählter Substanzen. Konsolidierte Daten fließen in folgende virologische Studien ein um mögliche modulierende Wirkung der identifizierten Substanz oder Resistenzmutation detailliert zu untersuchen.An diesem neuartigen, interdisziplinären trilateralen Projekt sind ForscherInnen der Medizinischen Universität Innsbruck, des Helmholtz-Zentrums Berlin und der Universität Olomouc beteiligt. Neben Drug-Repurposing, einer strukturgeführten Optimierung bei der Selektion vorliegender Wirkstoffbibliotheken, bietet die synthetische Analoga-Optimierung neue Möglichkeiten. Verifiziert durch virologische Expertise im Frühstadium, maximiert dieser neuartige Ansatz den Erfolg durch die Kombination von Strukturdaten mit biophysikalischen, biochemischen und virologischen Methoden. Dieser innovative, multidisziplinäre Ansatz ist einzigartig und eröffnet den Weg zu einer effizienteren Substanzidentifizierung von antiviralen Wirkstoffen in einer äußerst zeiteffizienten Weise.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich, Tschechische Republik
• Kooperationspartner: Professor Dr. Vladimir Krystof, Ph.D.; Professor Dr. Klaus Scheffzek
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Christian Feiler, bis 12/2021